安理申聯(lián)合丁苯肽治療血管性認(rèn)知障礙的對照研究

張洪濤 張道培 張淑玲 付勝奇

鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科 鄭州 450003

認(rèn)知功能障礙是影響中老年人健康及生活質(zhì)量的重要疾病之一,其患病率呈逐年遞增趨勢,因此越來越受到研究者們的關(guān)注。在眾多的致病原因中,血管性認(rèn)知功能障礙(vascu lar cognitive im pairment,VCI)對認(rèn)知功能的影響不容忽視,其被公認(rèn)是一種高度流行和可以預(yù)防的綜合征[1]。安理申治療輕、中度認(rèn)知功能障礙,改善患者認(rèn)知功能和生活能力的作用已得到肯定[2],丁苯肽可以增加缺血區(qū)腦血流量,對缺血性卒中患者的神經(jīng)功能損傷有改善作用,可促進(jìn)患者功能恢復(fù)[3],而關(guān)于安理申和丁苯肽聯(lián)合應(yīng)用治療血管性認(rèn)知功能障礙的研究報(bào)道甚少,本研究擬探討安理申和丁苯肽聯(lián)合應(yīng)用對血管性認(rèn)知功能障礙非癡呆的治療作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn):病例納入標(biāo)準(zhǔn):①65歲以上,男女不限;②H achinski評分＜4分,排除血管性癡呆;③漢密爾頓抑郁量表＜17分,排除抑郁癥;④符合血管性認(rèn)知功能障礙非癡呆(vascu lar cognitive impairment with no dementia, VCIND)型的診斷標(biāo)準(zhǔn);⑤受教育年限≥12年。VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用蒙特利爾認(rèn)知評估(montreal cognitive assessment,M ocA)。MoCA是由Nasreddine等[4]編制的專用VCI篩查工具,包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的認(rèn)知評估,共計(jì)30分,如果受試者受教育年限小于12年者,在測試結(jié)果上加1分,校正文化程度的偏倚,得分越高認(rèn)知功能越好,26或以上為正常,測試時(shí)間約10 min。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn):①意識障礙;②伴有影響認(rèn)知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如嚴(yán)重的Parkinson病);③嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、腦出血、腦血栓、嚴(yán)重的冠心病、嚴(yán)重的肝腎功能損害、嚴(yán)重的糖尿病、嚴(yán)重聽力及視力障礙;④入院前持續(xù)存在言語障礙等影響對認(rèn)知功能的評估的疾病;⑤患者及家屬病史提供不可靠;⑥嚴(yán)重的腦瘤或腦手術(shù)史及外地居住者。

1.2 評定標(biāo)準(zhǔn) 由2名專門培訓(xùn)后的臨床醫(yī)生,采用標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語,用統(tǒng)一問卷,對受試對象進(jìn)行中文版的MoCA測評,測試結(jié)果專人準(zhǔn)確記錄。為獲得真實(shí)效果,盡量單獨(dú)與老年人交談測試。評價(jià)治療前后患者視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象思維、延遲記憶、定向力等8方面的認(rèn)知功能變化。

1.3 方法

1.3.1 分組方法:連續(xù)入選2009-02～2009-07我院神經(jīng)內(nèi)三科門診及住院患者,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的88例患者依就診順序隨機(jī)分為3個(gè)組,安理申和丁苯肽聯(lián)合治療組30例,安理申治療組30例,對照組28例,入選患者均完成試驗(yàn)研究。3個(gè)組年齡、性別及病情等一般情況,見表1。

表1 血管性認(rèn)知功能障礙患者之間一般情況比較

3組各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)分組t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＞0.05。治療前各組之間患者一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＞0.05。

1.3.2 治療方法:安理申(衛(wèi)材公司生產(chǎn))和丁苯肽(石藥集團(tuán)生產(chǎn))聯(lián)合治療組給予安理申5 mg口服,1次/d,丁苯肽0.2 g口服,3次/d,連續(xù)服藥28 d,安理申治療組僅給予安理申5 mg口服,1次/d,對照組未用明顯改善認(rèn)知功能的藥物。

1.4 觀察方法 3組患者分別在治療前進(jìn)行MoCA量表的測評,治療后2、4個(gè)月分別隨訪患者,再次進(jìn)行MoCA量表的測評。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。治療前和治療后2、4個(gè)月MoCA評分用(±s)表示,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),治療前后數(shù)據(jù)比較用配對t檢驗(yàn)。組間計(jì)量數(shù)據(jù)比較用分組t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 安理申和丁苯肽聯(lián)合治療對VCI認(rèn)知功能的改善 安理申和丁苯肽聯(lián)合治療30例VCI患者2個(gè)月和4個(gè)月后,以M oCA評分作為檢測工具,認(rèn)知功能的改善明顯好于安理申治療組及對照組,見表2。

表2 各組之間治療前后MoCA評分的變化 (±s)

表2 各組之間治療前后MoCA評分的變化 (±s)

?

安理申治療組,治療前后認(rèn)知功能改善比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(#P＜0.05),安理申和丁苯肽聯(lián)合治療組與安理申治療組認(rèn)知功能改善比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(*P＜0.05),對照組治療前后認(rèn)知功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 安理申和丁苯肽聯(lián)合治療對M oCA評分主要子項(xiàng)目的改善 安理申和丁苯肽聯(lián)合治療組,分別對MoCA主要子項(xiàng)項(xiàng)目進(jìn)行比較分析,觀察各子項(xiàng)目的改善情況。(包括視空間與執(zhí)行功能、注意、延遲回憶、定向),見表3。

表3 治療前后MoCA主要各子項(xiàng)目的變化 (±s)

表3 治療前后MoCA主要各子項(xiàng)目的變化 (±s)

?

安理申治療組,治療前后MoCA主要各子項(xiàng)目比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(#P＜0.05),安理申和丁苯肽聯(lián)合治療組與安理申治療組MoCA主要各子項(xiàng)目比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(*P＜0.05),對照組治療前后MoCA主要各子項(xiàng)目比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

血管性認(rèn)知功能障礙的概念近年來逐漸得到人們的認(rèn)識,是由于各種血管病變引起的認(rèn)知功能下降。血管因素主要指腦內(nèi)血管,可以是這些血管本身的病變,也可以是顱外大血管及心臟病變間接影響腦內(nèi)血流灌注;認(rèn)知障礙則包括各種水平的認(rèn)知功能下降[5]。目前認(rèn)為,VCI包括3種情況[5-6],即VCIND、血管性癡呆(vascular dementia,VD)、伴有血管因素的阿爾茨海默病(A lzheimer's disease,AD)即混合性癡呆。而本研究只針對VCIND,而且限制了受教育年限,提高了研究的同質(zhì)性。

臨床上治療認(rèn)知功能障礙的主要藥物[6]有膽堿酯酶抑制劑,如特可林、多奈哌齊等。腦血循環(huán)及腦代謝改善劑,如麥角堿、吡咯脘類藥物。非甾體抗炎藥。雌激素替代療法。拮抗類淀粉蛋白藥等,但最新研究也證實(shí)鈣離子拮抗劑,尼莫地平等對于改善認(rèn)知功能也有效。

不管是阿爾茨海默病或是混合性癡呆,血管因素都是不可忽略的重要因素[7],而血管性認(rèn)知功能障礙更是強(qiáng)調(diào)了血管因素在認(rèn)知功能異常中的重要作用。因此,某些能改善腦血流量的藥物亦能改善VCI患者的癥狀,血管因素作為新的研究點(diǎn)[8],給認(rèn)知障礙的研究課題提出新的挑戰(zhàn)。

安理申是具有高度選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑,通過擬膽堿機(jī)制增加大腦皮質(zhì)膽堿水平,治療輕中度認(rèn)知和記憶減退[9]。丁苯肽的主要活性成分是消旋-3-正丁基苯酞,研究表明丁苯肽可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié),有較強(qiáng)的抗腦缺血,減輕腦水腫,改善腦缺血后腦的能量代謝,改善缺血區(qū)微循環(huán),抵制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用[10]。因此,丁苯肽能減輕腦缺血損傷,降低病殘程度,對于缺血性卒中具有較強(qiáng)的治療作用。

目前治療認(rèn)知功能障礙多忽略了對血管源性因素進(jìn)行積極干預(yù)。本研究應(yīng)用安理申和丁苯肽聯(lián)合治療VCI患者,結(jié)果顯示,安理申和丁苯肽聯(lián)合應(yīng)用對VCI患者的認(rèn)知功能、行為能力改善效果較單用安理申明顯,是改善VCI患者認(rèn)知、行為功能更為有效的方法。進(jìn)一步研究表明,二者聯(lián)用還能明顯改善VCI患者認(rèn)知異常的各個(gè)主要方面,提示安理申和丁苯肽聯(lián)用能起到廣泛改善認(rèn)知異常的作用,也說明改善腦缺血和神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能對改善患者的認(rèn)知功能有至關(guān)重要的作用。

丁苯肽對認(rèn)知功能異常的治療作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)逐漸得到證實(shí)[11],然而臨床研究還尚欠缺。本研究通過臨床病例對照研究證實(shí),安理申聯(lián)合丁苯肽治療VCI患者的認(rèn)知功能異常有較好的效果,與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有相一致的結(jié)論,值得臨床推廣。

綜上所述,安理申聯(lián)合丁苯肽對VCI患者有明顯的改善作用,優(yōu)于單用安理申。進(jìn)一步的研究還需要探討臨床患者單用丁苯肽對認(rèn)知功能的改善作用。

[1] Hachinski V,Iadecola C,Petersen RC,et al.National institute of neurological disordersand stroke-canadian stroke netw ork vascular cognitive im pairm ent harmonization standards[J]. Stroke,2006,37(9):2 220-2 241.

[2] How ard RJ,Juszczak E,Ballard CG,et al.Donepezil for the treatment of agitation in A lzheimer's disease[J].N Engl J M ed,2007,357(14):1 382-1 392.

[3] Zhou HD,Wang YJ,Li JC,et al.Frequency and risk factors of vascular cognitive im pairm ent three months after ischemic stroke in china:the Chongqing stroke study[J].Neu roepidem iology,2005,24(1/2):87-95.

[4] Nasreddine ZS,Phillips NA,Bedirian V,et al.The Mon treal cognitive assessment,M oCA:a b rief screening tool for m ild cognitive impairment[J].Am Geriatr Soc,2005,53(4):695-699.

[5] Zhou H,Zhao Z.Diagnosis advances in vascular cognitive impairment[J].Journal of Nanjing M edical University,2009,23 (4):224-227.

[6] 汪皖君,王新平.血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2008,11(9):130-132.

[7] Dem aerschalk BM,Wingerchuk DM.Treatment of vascu lar dementia and vascular cognitive im pairment[J].Neu rologist, 2007,13(1):37-41.

[8] 閆福嶺.重視A lzheimer病與腦缺血的共病研究[J].國際腦血管病雜志,2006,14(11):801-802.

[9] Pirchl M,Marksteiner J,H umpel C.Effects of acidosis on brain capillary endothelial cells and cholinergic neurons:relevance to vascular dementia and A lzheimer's disease[J].Neurol Res,2006,28(6):657-664.

[10] Samanta M K,Wilson B,SanthiK,et al.A lzheimer disease and itsm anagem en t:a review[J].Am JTher,2006,13(6): 516-526.

[11] Peng Y,X ing C,Xu S,et al.l-3-n-butylphthalide improves cognitive impairmen t induced by intracereb roventricular infusion of amyloid-beta peptide in rats[J].Eu r J Pharm acol, 2009,621(1/3):38-45.