萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌顱內感染的研究

童仲馳 李志峰 黎建先

湖南岳陽市第二人民醫院神經外科 岳陽 414000

隨著各種腦脊液外引流裝置的廣泛應用,外引流裝置引起的顱內感染,也逐漸成為困擾神經外科醫生的難題。在各種引起顱內感染的細菌中,甲氧西林耐藥的革蘭陽性菌引起的感染越來越普遍,發生率在10%左右[1],且其合理的治療措施仍未得到統一。治療甲氧西林耐藥的革蘭陽性菌首選萬古霉素,由于血腦屏障的存在,單純靜脈給藥治療難以達到有效的抑菌濃度。本實驗通過萬古霉素不同的給藥方法,探討甲氧西林耐藥革蘭陽性菌引起顱內感染的最佳給藥方案。

1 材料與方法

1.1 材料 本組均為2000-01～2009-07住院治療的顱內感染患者56例,男24例,女32例;年齡13～75歲。其中顱內動脈瘤21例,腦出血15例,顱內腫瘤15例,顱腦外傷5例,術后留置腦室外引流管36例,留置腰大池引流管20例。所有病例術后均靜脈使用頭孢三代、青霉素等抗菌藥物。出現以下情況診斷為術后并發顱內感染:(1)術后均有發熱,體溫＞38.5℃,持續時間＞1周,伴有劇烈頭痛;(2)均有腦膜刺激征(+);(3)血常規:白細胞總數＞10×109/L,中性粒細胞＞75%;(4)腦脊液細菌培養(+)。本組均進行腦脊液培養,培養結果顯示耐甲氧西林金葡球菌(M RSA)36例,耐甲氧西林表皮葡萄菌(M RSE)20例,藥敏結果均對萬古霉素敏感。所有病例均在初次應用萬古霉素前行腦脊液細胞學和生化檢查,以后每天收集腦脊液行腦脊液常規和生化檢查監測腦脊液變化情況。培養明確顱內感染后均立刻拔除腦室外引流管或腰大池管。

1.2 方法 萬古霉素注射液(商品名:穩可信,中國禮來公司)。所有病例分為3組:(1)靜脈給藥組15例,生理鹽水100 m l+穩可信500mg靜滴,給藥1次/12 h;(2)經腰穿鞘內注藥組20例,注射前先放出腦脊液至較低壓力后,再以穩可信0.3mg/(kg?d)+地塞米松1 mg,以生理鹽水3 m l稀釋后緩慢鞘內注射;(3)靜脈+鞘內給藥組21例,按以上兩種方法同時聯合給藥。停藥指標:靜脈給藥為上述各項顱內感染指標3項以上恢復正常后,再用3d;鞘內給藥為連續3次腦脊液正常后停止鞘內給藥。

1.3 療效評估標準

1.3.1 臨床療效判斷標準:按照衛生部、國家中醫藥管理局和總后衛生部,2004-10-09聯合公布《抗菌藥物臨床研究指導原則》,通過治療前、中、結束時對患者體溫、癥狀、體征、實驗室檢查(血液和腦脊液臨床檢驗及細菌學檢查結果)進行比較,按治愈、顯效、進步、無效4級評定臨床療效。治愈:治療后癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復正常;顯效:治療后病情好轉,但上述4項中有1項未完全恢復正常;進步:用藥后病情好轉,但不夠明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯進步或加重。

1.3.2 細菌學療效判斷標準:細菌清除:治療后病原菌消失;部分消除:治療后＞2種病原菌至少有一種消失;未清除:治療后初始病原菌仍生長;替換:治療后原致病菌消失,培養出新的病原菌。

1.3.3 安全性評價:對以下內容進行檢測:①密切觀察一切與用藥有關的不良反應:如抽搐、聽覺減退和血尿等;②血尿常規檢測;③肝腎功能檢測。按與藥物有關、可能有關、可能無關、無關和無法評價五級評定臨床反應及檢驗異常與實驗藥物之間的關系。前二者劃為不良反應,統計不良反應的發生率。

1.4 統計學處理 采用統計學軟件SPSS12.0對臨床療效、治療前后腦脊液壓力、白細胞、蛋白質、糖和氯化物以及治療時間進行統計學分析,治療前后結果用t檢驗分析。

2 結果

2.1 臨床療效 萬古霉素的不同途徑給藥方式治療后(結果見表1),靜脈給藥組、鞘內給藥組和靜脈+鞘內給藥組治愈率分別為26.7%、60.0%和61.9%;顯效率分別為13.3%、25.0%和28.6%;進步率分別為46.7%、15.0%和9.5%;僅靜脈給藥組無效率為13.3%,鞘內給藥組和靜脈+鞘內給藥組未見無效。靜脈給藥組的治愈率與鞘內給藥組和靜脈+鞘內給藥組間差異具顯著性(P＜0.05),而鞘內給藥組和靜脈+鞘內給藥組之間的治愈率差異無顯著性(P＞0.05)。

萬古霉素治療后患者各項臨床癥狀、體征,包括體溫、脈搏、頭痛、腦膜刺激征等較治療前均有明顯改善。萬古霉素治療后對血常規中的白細胞總數、中性粒細胞有明顯的降低作用;對淋巴細胞有明顯的升高作用。萬古霉素治療后,對腦脊液中白細胞數、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內壓明顯降低,外觀從混濁變為澄清。

表1 不同給藥方式治療顱內感染的有效率比較 例(%)

2.2 臨床有效治療時間 把治愈、顯效與進步患者的治療時間作為臨床有效治療時間。靜脈給藥組的臨床有效治療時間為14～45 d,平均22.8 d;鞘內給藥組的則8～24 d,平均15.2 d;靜脈+鞘內給藥組為5～21 d,平均11.5 d。經秩和檢驗,KW檢驗及3組間的平均秩值的兩兩比較,兩兩間差異均有顯著性(P＜0.05),且臨床有效治療時間為靜脈+鞘內給藥組＜鞘內給藥組＜靜脈給藥組。

2.3 細菌學療效評價 本組腦脊液細菌陽性率為100%,靜脈+鞘內給藥組和鞘內給藥組經萬古霉素治療后的菌株均被清除,細菌清除率為100%。靜脈給藥組15例患者中13例的菌株被清除,細菌清除率為86.7%,只有2例菌株未被清除,再次腦脊液細菌培養為萬古霉素中介,無替換菌株。

2.4 安全性評價 靜脈給藥組2例出現血肌酐值升高＞正常值2倍以上,停用萬古霉素后,給予保護腎臟等治療后肌酐均可恢復到正常水平。鞘內給藥時出現神經根刺激癥狀2例,經對癥處理后24h內緩解。無二重感染的病例發生,未發現脊髓粘連的并發癥。

3 討論

臨床上由于外引流管而引起的顱內感染并不鮮見,金葡球菌等革蘭陽性菌是引起顱內感染的重要致病菌。由于外引流管間接上溝通了顱內腦脊液系統和體表,體表最常見的細菌有金葡球菌等革蘭陽性菌,引流管的存在使它們更容易沿著引流管逆行進入腦脊液系統,引起顱內感染。此外,病理狀態下,血腦屏障受到破壞后,能有一定程度的開放[2],細菌便能通過血腦屏障引起顱內感染。近年來,M RSA/ MRSE在醫院的感染有上升趨勢[3],是引起腦外科手術后顱內感染重要的致病菌,其對頭孢類及青霉素類抗生素耐藥性強,給臨床治療造成了諸多困難。本實驗結果提示,萬古霉素對于治療M RSA/M RSE引起的顱內感染是有效的。經萬古霉素治療后,對腦脊液中白細胞數、蛋白明顯降低,糖和氯化物明顯升高,顱內壓明顯降低,外觀從混濁變為澄清。

本實驗中鞘內給藥組或靜脈+鞘內給藥組的臨床治愈率均高于靜脈給藥組,而且臨床有效治療時間為靜脈+鞘內給藥組最短,靜脈給藥組最長。本組的2例菌株未被清除,均發生在靜脈給藥組,其中1例在初次的細菌培養中為萬古霉素敏感,后來的細菌培養中為萬古霉素中介,可能由于該病例治療時間長(30d),發生耐藥,故不被清除。

綜合本實驗結果,鞘內用藥的優點在于[4]:(1)局部用藥能顯著提高病灶區的抗菌藥物濃度[5],Bettina等報道通過比較鞘內注入萬古霉素10 mg/d與經靜脈每6 h注入萬古霉素500mg后,腦脊液內萬古霉素的質量濃度分別最高為565.58mg/L和1.73 mg/L,前者在腦脊液中的藥物濃度是后者的300多倍,而用量僅為后者的1/1 000。因此,鞘內注入萬古霉能夠減少靜脈用藥劑量而達到治療的目的,從而減少藥物全身不良反應及降低治療費用。(2)藥物直接注入脊髓蛛網膜下腔,能使病灶區迅速達到峰值藥物濃度,作用迅速。而經靜脈注入時,由于血腦屏障的存在,腦脊液的藥物達峰時間較血清達峰時間明顯推遲。綜合國外以往研究數據,鞘內注射萬古霉素0.3 mg/(kg?d),可以達到良好效果。結合本實驗結果,若配合靜脈用藥,則萬古霉素能在腦脊液內維持較穩定的藥物濃度水平,作用持久,縮短用藥療程,減少耐藥菌群的出現。(3)鞘內用藥還特別適用于對青霉素過敏以及靜脈應用萬古霉素禁忌證的患者[6]。(4)有作者認為顱內感染合并顱內壓增高是導致死亡的重要原因[7]。針對外引流術后發生顱內感染,首先要拔除外引流管,改用腰大池引流或者腰穿引流能緩解顱內高壓,減輕腦膜刺激引起的頭痛、嘔吐、高熱等癥狀,還可進行腦脊液各項檢查,指導進一步治療。(5)此外,我們在臨床治療過程中還發現,萬古霉素除了對M RSA/MRSE引起的顱內感染之外,還對某些萬古霉素敏感的致病菌引起的顱內感染同樣有效,如腐生葡球菌、糞腸球菌、腦膜敗血性黃桿菌和對頭孢菌素類耐藥的肺炎球菌等。

本實驗選擇用萬古霉素0.3 mg/(kg?d)行鞘內注射給藥的方法治療顱內感染,一種安全、有效、簡單、經濟的方法。萬古霉素對術后甲氧西林耐藥革蘭陽性菌所致顱內感染療效確切,鞘內給藥安全性好,不良反應少,值得推廣應用。

[1] 周波,郭志勤,楊裕云.常見病原菌耐藥監測及抗菌藥物應用對策[J].中國醫院藥學雜志,2003,23(6):377-379.

[2] 喬建勇,張海軍,武煥穎.顱內感染治療19例臨床分析[J].中華神經外科雜志,2006,22(11):650-650.

[3] 侯鵬鵬,李紅偉,楊秀云.311株細菌耐藥性分析[J].中國醫院藥學雜志,2004,24:311-312.

[4] 梁朝峰,李文勝,何海勇,等.萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌所致顱內感染的療效觀察[J].中國醫院藥學雜志,2007, 27(8):1 108-1 110.

[5] Pfausler B,Spiss H,Beer R.T reatmen tof staphylococcalventriculitis associated w ith external cerebrospinal fluid drains:a prospective random ized trial of in travenous com pared w ith intraven tricular vancomycin therapy[J].JNeurosu rg,2003,98 (5):1 040-1 044.

[6] Barriere SL,Lutwick LI,Jacobs RA.Vancomy cin treatmentfor enterococcal meningitis[J].A rch Neu rol,1985,42:686-688.

[7] Rushton N.Application of local antibiotic therapy[J].Eur J Surg,1997,163(Suppl):27-30.