擇時(shí)給藥在惡性腫瘤化療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

賈英杰，李小江，楊佩穎，孫一予，張瑩，包芳芳

300193 天津中醫(yī)藥大學(xué)（包芳芳）

擇時(shí)給藥是時(shí)間醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，現(xiàn)已成為時(shí)間治療學(xué)研究的主要課題。根據(jù)藥物的治療作用、毒性和代謝的時(shí)間節(jié)律，結(jié)合人體的生理、病理節(jié)律來確定最佳的服藥時(shí)間，以達(dá)到減少藥物用量和藥物毒副作用，提高臨床治療效果的目的，已在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的某些領(lǐng)域取得了一定的成績。

1 時(shí)辰化療

所謂時(shí)辰化療就是根據(jù)人體正常組織、藥物作用靶組織以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)的晝夜變化規(guī)律及相互作用，制定優(yōu)化的時(shí)間調(diào)節(jié)給藥方案，以達(dá)到提高療效、降低毒性、改善患者生存質(zhì)量的目的[1]。

1.1 常用化療藥物的研究現(xiàn)狀

1.1.1 5-氟尿嘧啶（5－Fu） 5－氟尿嘧啶（5－Fu）是第一個(gè)廣泛用于臨床時(shí)辰化療的周期特異性細(xì)胞毒藥物，是一種抗嘧啶類抗代謝藥物，主要作用于S期細(xì)胞。肝內(nèi)5－Fu的代謝相關(guān)酶，如二氫嘧啶脫氫酶（DPD）和腺苷酸合成酶（TS）的活性均呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，使得5-Fu的療效和副作用存在很強(qiáng)的時(shí)間依賴性。其中DPD作為5-Fu的代謝限速酶，其晝夜節(jié)律起決定性作用。從0:00-10:00無論是健康人還是在癌癥患者體內(nèi)，DPD的活性都提高了近50%，而此時(shí)進(jìn)入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細(xì)胞處于低谷[2-4]。因此5-Fu按正弦曲線時(shí)辰給藥時(shí)間：22:00-10:00持續(xù)12 h靜脈滴注，高峰在4:00，較常規(guī)給藥方式更加高效低毒[5]。

1.1.2 鉑類 鉑類抗癌藥是在時(shí)辰化療研究領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的藥物，較為常見的有順鉑（DDP）、卡鉑（CBP）和奧沙利鉑（L－OHP）。其時(shí)辰給藥基礎(chǔ)可能與還原型谷胱甘肽（GSH）的晝夜節(jié)律有關(guān)，GSH是體內(nèi)重要的還原劑，GSH的巰基可保護(hù)體內(nèi)蛋白質(zhì)和酶分子免遭氧化，使蛋白質(zhì)和酶處在活性狀態(tài)。此外巰基還有嗜核特性，能與外源的嗜電子毒物如鉑類抗癌藥結(jié)合，減輕藥物的細(xì)胞毒性，而不影響藥物的抗癌活性。同一個(gè)體的GSH的晝夜分泌有1～5倍的差異，高峰期常在下午，目前鉑類抗癌藥的最佳時(shí)辰給藥方案為10:00至22:00持續(xù)12 h正弦形式用藥，高峰在16:00。

1.1.3 多西他賽（泰素帝，艾素，TXT） 多西他賽是20世紀(jì)90年代的紫杉醇類抗癌新藥，對多種實(shí)體瘤尤其是卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌療效突出。多西他賽的治療指數(shù)也同用藥時(shí)間有一定的相關(guān)性。王志東等[6]根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果對53例老年晚期非小細(xì)胞肺癌采取時(shí)辰化療：多西他賽36 mg/m2，靜脈滴入，第 1、8、15 天，每次凌晨 04:00 開始。有效率32.1%，疾病控制率79.2%，均高于國外報(bào)道，而且患者生活質(zhì)量有明顯提高。

1.1.4 長春瑞賓（諾維本，NVB） 諾維本是長春新堿類抗癌藥，對非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤都有較好的療效。

1.1.5 甲氨蝶呤（MTX） 甲氨蝶呤是合成的抗葉酸類抗腫瘤藥物，主要作用于S期。有學(xué)者分別于晝夜4個(gè)時(shí)間點(diǎn)給予大鼠以靜脈注射200 ug/kg MTX，結(jié)果表明：06:00時(shí)給藥組白細(xì)胞容積為18%、白細(xì)胞總數(shù)為2.2×109/mL，比一天中其他時(shí)間用藥組都低；24:00時(shí)給藥分別為30%和5.l×109/mL，為一天中各時(shí)間點(diǎn)給藥組中最高者。06:00時(shí)給藥組尿素氮濃度、肌配、AST分別為14 mmol/L、183 μmol/L和249SF單位，這些值均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一天中其他時(shí)間點(diǎn)的測定值；24:00時(shí)給藥組3項(xiàng)指標(biāo)分別為8、130 μmol/L、107SF單位，為一天中最低值。靜脈注射MTX 2 mg/kg，06:00對給藥組血中藥物最高濃度、半衰期、曲線下面積分別為（18.7±2.7）mg/L、（22±17）min、（6.5±0.4）μg/（mL·h），都明顯高于其他時(shí)間點(diǎn)測定參數(shù)值；相反，24:00 時(shí)組相應(yīng)指標(biāo)分別為 （7.0±0.6）mg/L、（13.5±0.2）min、（3.2±0.2）μg/（mL·h），均為最低值。由此可見，MTX06:00時(shí)給藥毒性最大，24:00時(shí)給藥毒性最小，但24:00時(shí)給藥效應(yīng)也最小，可能與MTX的藥物最高濃度、半衰期和曲線下面積的晝夜節(jié)律相關(guān)，因此選擇12:00至20:00時(shí)之間給藥較為適當(dāng)[8]。

1.1.6 伊立替康（CPT－11） 伊立替康是喜樹堿類抗癌藥，主要用于治療對5-Fu耐藥的晚期大腸癌。CPT-11為細(xì)胞周期S期特異性藥物，在休息期腫瘤細(xì)胞處于S期高峰，而骨髓、腸、皮膚和口腔黏膜的細(xì)胞增殖較慢，此時(shí)時(shí)辰給藥療效好，毒副反應(yīng)較少。

1.1.7 阿霉素 阿霉素屬蕙環(huán)類抗腫瘤抗生素，通過嵌入DNA雙鏈之間的堿基對，干擾了DNA的轉(zhuǎn)錄和mRNA的合成，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。有報(bào)道稱18:00時(shí)給予ADM，毒性最小，而腫瘤抑制率，完全緩解率均各比當(dāng)日內(nèi)其余時(shí)間點(diǎn)給予同樣劑量時(shí)高[9]。

1.1.8 博萊霉素（BLM） 博萊霉素屬抗腫瘤抗生素類藥，可直接引起DNA單鏈斷裂而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。有學(xué)者對大鼠于晝夜4個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)分別靜脈注射0.5 mg/kg博萊霉素，其半衰其（t1/2）、AUC于06:00時(shí)給藥組最高，分別是53 min 與 290 ng/(mL·h)，12:00 時(shí)和 24:00 時(shí)給藥 t1/2最短，均為 23 min，而18:00時(shí)給藥 AUC值為 175 ng/(mL·h)，是 1天內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)給藥組中最低的，表明博萊霉素的體內(nèi)過程具有顯著晝夜節(jié)律性[8]。

1.1.9 柔紅霉素 柔紅霉素屬蕙環(huán)類藥物，作用機(jī)制同阿霉素。它對小鼠的毒性具有顯著的晝夜節(jié)律性，而且比較復(fù)雜。研究表明：LD25的峰在20:00時(shí)，谷在04:00時(shí)；LD50的峰在24:00時(shí)，谷在08:00時(shí)，致死率大于50%的劑量峰值均在24:00時(shí)，但谷值各不相同：LD75的谷值在12:00時(shí)，LD90的谷值在16:00時(shí)，谷值處于移動(dòng)狀態(tài)。說明藥物的劑量不同會引起毒性晝夜節(jié)律位相的改變[8]。

1.2 臨床研究

1.2.1 肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌 李凌等[10]報(bào)道，應(yīng)用門靜脈置管時(shí)辰化療加持續(xù)化療聯(lián)合經(jīng)皮導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞療法使所治18例患者生存期延長，AFP陽性患者的腫瘤標(biāo)志物AFP大幅度下降，其中3例有門靜脈癌栓患者有2例癌栓消失。Kobayashi等[9]報(bào)道，1例胃癌合并肝臟轉(zhuǎn)移病例，全胃切除術(shù)后行肝動(dòng)脈插管進(jìn)行時(shí)辰化療，共13個(gè)療程，結(jié)果肝臟的轉(zhuǎn)移瘤消失，在此過程中患者一般情況好，無惡心和白細(xì)胞減少等并發(fā)癥。22例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者分為動(dòng)脈時(shí)辰化療及動(dòng)脈恒速化療兩組，結(jié)果兩組患者惡心、私膜炎的發(fā)生率具有顯著性差異，而近期療效無明顯差異。

1.2.2 肺癌 Weerts等[12]報(bào)道，32例晚期未分化小細(xì)胞肺癌患者首次采用5-Fu+FA+CBP的時(shí)辰化療，結(jié)果全部患者均能耐受化療，7%以下的患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性，7.8%有惡心、嘔吐，另有不足3%有黏膜炎、腹瀉及皮膚損害等。趙文艷等[13]比較多西他賽在不同時(shí)間點(diǎn)給藥后的血藥濃度，療效以及毒性反應(yīng)的變化后發(fā)現(xiàn)，3組的療效和血藥濃度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性差異，但14:00、20:00給藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，在8:00給藥最為安全有效。蔣華等[14]采用NP方案以時(shí)辰給藥方式治療23例非小細(xì)胞肺癌患者為時(shí)辰組，給藥方法為：NVB 12.5 mg/（m2·d），自15:00至03:00，峰值在21:00，d1-d4；DDP 20 mg/（m2·d），自10:00至22:00，峰值在16:00，d1-d4；同期常規(guī)化療21例作為對照組，對照組常規(guī)外周靜脈輸液，NVB25 mg/m2，d1、d8；DDP 25 mg/m2，d3-d5；兩組均為21 d為1周期，每個(gè)病人至少接受2個(gè)周期化療。結(jié)果顯示對于非小細(xì)胞肺癌病人，與常規(guī)給藥模式相比，NP方案時(shí)辰給藥具有更好的療效、更低的毒副反應(yīng)和化療期間更好的生活質(zhì)量。

1.2.3 鼻咽癌 陸方陽等[15]觀察67例局部晚期鼻咽癌患者同步時(shí)辰放、化療以及后程三維適形放療的腫瘤局部腫瘤率和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。于放療第1天同時(shí)進(jìn)行時(shí)辰化療：順鉑 30 mg/m2，第 1-3 天，07:00 am-10:00 pm；5-Fu 750 mg/m2，第1-3天，22:00-翌日10:00；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1～3天，20:00-22:00。14 d為1個(gè)化療周期，與放療同步進(jìn)行。結(jié)果顯示：1例患者因發(fā)生Ⅳ級口腔黏膜炎而放棄同步放、化療。放療結(jié)束后3個(gè)月，66例患者中無1例發(fā)生放療野內(nèi)的腫瘤復(fù)發(fā)，其中鼻咽部腫瘤和頸部病灶完全緩解者49例，部分緩解者15例，疾病穩(wěn)定2例，無一例患者發(fā)生疾病進(jìn)展。治療有效率達(dá)97.0%。不良反應(yīng)均可耐受。歐陽金陵[16]將60例鼻咽癌患者隨機(jī)分為時(shí)辰化療組（CC組）和常規(guī)化療組（RC組），每組各30例兩組病例均分別采用兩周期PF＋CF方案時(shí)辰化療或誘導(dǎo)化療加常規(guī)放療的治療措施。結(jié)果顯示：CC組完全緩解率、有效率分別為36.7%、96.7%，RC組完全緩解率、有效率分別為20.0%、73.3%，兩組完全緩解率及有效率差異有顯著性（P＜0.05）；免疫功能影響：CC 組治療后 CD3、CD4、CD4/CD8、T+B+NK上升及CD8下降，差異有顯著性（P＜0.05），RC組治療后CD8的下降和其余各項(xiàng)指標(biāo)的上升均無顯著性差異（P＞0.05），表明時(shí)辰化療對鼻咽癌患者免疫功能的影響。

1.2.4 乳腺癌 王京芬等[23]將70例乳腺癌患者隨機(jī)分為時(shí)辰化療組與常規(guī)化療組，均采用CEF方案化療：時(shí)辰化療組：環(huán)磷酰胺（CTX）500 mg/m2，靜注，第1天、第8天18:00給藥；表柔比星（E-ADM）80 mg/m2（分2天），靜點(diǎn)，07:00給藥；5-氟尿嘧啶（5-Fu）500 mg/m2，第 1 天、第 8 天應(yīng)用，靜滴 4 h，01:00-05:00給藥，21 d為l個(gè)周期。常規(guī)化療組：藥物及劑量通時(shí)辰化療組，但均在8:00-11：00之間應(yīng)用。21 d為1個(gè)周期，兩組患者均應(yīng)至少完成2周期化療，結(jié)果顯示：時(shí)辰化療組的完全緩解率明顯優(yōu)于常規(guī)化療組（P<0.05），并且時(shí)辰化療組的總有效率也明顯優(yōu)于常規(guī)化療組（P<0.01）。時(shí)辰化療組的消化道反應(yīng)、骨髓抑制及脫發(fā)發(fā)生率均明顯低于常規(guī)化療組。

1.2.5 惡性淋巴瘤 按時(shí)辰藥理學(xué)中提供的療效峰值，安排阿霉素持續(xù)輸注加時(shí)辰化療治療晚期惡性淋巴瘤，對初治者總有效率高達(dá)90.44%，完全緩解率61%。在非霍奇金淋巴瘤治療中，盡量達(dá)到完全緩解是非常重要的，化療后達(dá)到完全緩解者遠(yuǎn)期生存率高對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后再治療的病例仍然有80%的較好療效[18]。惠錦林[19]將38例確診為非霍奇金淋巴瘤患者，用CHOP方案，其中主藥阿霉素（ADM）每日量按時(shí)間段分配比例：ADM：06：00－14：00 50%，14：00－22：00 25%，22:00-06:00 25%。28 d為1個(gè)周期，至少兩周期評價(jià)療效。結(jié)果顯示：初治者18例有效率90.44%，復(fù)治組有效率80%，毒副作用可耐受，心臟毒性少而輕，未見不可治療的嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

1.2.6 口腔癌 楊凱等[18]研究表明，CBP+5-Fu對口腔鱗癌患者行時(shí)辰化療能達(dá)到減毒增效的目的，且方法簡單易行，適合臨床推廣。

2 中藥輔助化療的擇時(shí)給藥

2.1 臨床應(yīng)用 張霆等[19]設(shè)立寅時(shí)注射參麥液治療組（寅時(shí)組）46例與正常上班時(shí)間注射參麥液治療組（對照組）48例進(jìn)行臨床療效觀察。結(jié)果顯示：寅時(shí)組組腫瘤客觀療效、KPS評分、EORTC OLO－C43量表、FACT－L 量表、中醫(yī)癥狀均優(yōu)于對照組（P＜0.05），T 細(xì)胞亞群、NK 細(xì)胞高于對照組（P＜0.05）。從而表明寅時(shí)使用參麥注射液，腫瘤治療的有效率高于對照組，在改善患者生活質(zhì)量、提高免疫功能方面均優(yōu)于對照組。王達(dá)等[20]將52例患者隨機(jī)分為始服組和中服組，26例自化療開始即開始口服益血生膠囊，為始服組；26例待白細(xì)胞降至4.0×109/L以下時(shí)開始服用益血生膠囊，為中服組。結(jié)果顯示：白細(xì)胞減少癥發(fā)生率：化療2周后，始服組中7.7%發(fā)生白細(xì)胞減少癥，而中服組則為30.8%，兩組間差異有顯著性（P＜0.05）；化療4周后，始服組白細(xì)胞減少癥發(fā)生率為15.4%，中服組為 26.9%，兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。劉曉雁等[21]共納入乳腺癌術(shù)后患者120例，隨機(jī)分為3組，其中西藥對照組36例（化療后予利血生、鯊肝醇、VitB4服用）；中藥（加味龜鹿二仙湯）不拘時(shí)口服組43例；中藥時(shí)辰用藥組（加味龜鹿二仙湯組酉時(shí)服用）41例。結(jié)果顯示：中藥不拘時(shí)口服組與時(shí)辰用藥組在減輕乳腺癌化療后血液學(xué)毒性方面均優(yōu)于西藥對照組，而在白細(xì)胞數(shù)減少方面，中藥時(shí)辰用藥組尚優(yōu)于中藥不拘時(shí)服用組。此外，中藥組相比于西藥對照組，可以明顯減少集落細(xì)胞刺激因子粒生素的使用量。

3 展望

時(shí)辰化療的基礎(chǔ)理論向分子水平、臨床向大規(guī)模、多中心、隨機(jī)化的大樣本病例對照研究方面已經(jīng)取得了較為明確的成果，目前已進(jìn)入研究聯(lián)合時(shí)辰化療的新階段。時(shí)辰化療可以減少化療藥物的毒性，保持標(biāo)準(zhǔn)的化療效果，提高患者生存質(zhì)量。還可以在毒性最低時(shí)間相應(yīng)提高藥物的使用劑量，提高療效，從而提高患者生存率。而化療引起的毒副反應(yīng)在時(shí)間上有明顯的規(guī)律可循。不同化療藥物使用以后，白細(xì)胞、血小板的降低和復(fù)生也都有明顯的時(shí)間曲線。如何針對化療藥物固有的時(shí)間特征，適當(dāng)改變化療輔助藥物的給藥時(shí)間和給藥途徑，以達(dá)最佳療效的研究，目前開展的仍然很少。

[1]LeviF.Chronotherapeutics the relevance of timing in cancer therapy[J].Cancer Causes Control， 2006， 17(4):611-611.

[2]Shigehiro Ohdo.Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders:chronopharmacological findings on antitumor drugs[J].J Pharmacol Sci， 2007， 103:155-155.

[3]Zeng ZL，Sun J，GuoL，et al.Circadian rhythm in dihydropyrimidine dehydrogenase activity and reduced glutathione content in peripheral blood of nasopharyngeal carcinom a patients[J].Chronobiol Int，2005,22（4）：741-741.

[4]Balmforth AJ，Grant PJ，Scott EM，et al.Inter-subject differences in constitutive expression levels of the clock gene in man[J].Diab Vasc Dis Res,2007,4（1）：39-43.

[5]張思奮，羅湛濱，吳文江，等.大腸癌術(shù)后時(shí)辰化療聯(lián)合中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)治療的臨床研究[J].世界華人消化雜志，2005，13（14）：1790-1791.

[6]王志東，劉 斌，邱振華，等.多西他賽每周用藥時(shí)辰化療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].腫瘤防治雜志，2005，12(11):853-853.

[7]Coudert B，F(xiàn)ocan C，Genet D，et al.Optimal circadian time of vinorelbine(V)combined with chronomodulated 5-FU in pretreated metastatic breast cancer patients.EORTC 05971 randomized multicenter study[J].Journal of ClinicalOncology， 2006，24(18):2066-2066.

[8]楊 梅，湯致強(qiáng).腫瘤時(shí)辰治療的研究與探索[J].中國新藥雜志，2006,15（21）：1807-1812.

[9]彭 魯，郭成業(yè)，李德愛，等.抗腫瘤藥物時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展[J].首都醫(yī)藥，2006，7(4):30-31.

[10]李 凌，吳建兵，蘭瓊玉，等.肝癌經(jīng)門皮靜脈時(shí)辰化療的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2005，6(7):23-24.

[11]Kobayashi I，Yokomori T，Iesato H，et al.A case of multiple liver metastasis of gastric cancer responding to hepatic arterial infusion chronotherapy[J].Gan To Kagaku Ryoho，2008,25(4):589-591.

[12]Weerts JM,Focan CD,Allemagne B,et al.Hepatic resections after chronotherapy:surgical aspects[J].In Vivo，2005,9(6):555-556.

[13]趙文艷，鐘 皎，吳福林.多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌的時(shí)辰藥理學(xué)研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010,27（2）：172-174.

[14]蔣 華，姜維美，劉燕文.NP方案時(shí)辰給藥治療23例非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16(7):1155-1158.

[15]陸方陽，黃貴佳，趙莉莉，等.局部晚期鼻咽癌同步時(shí)辰放、化療的近期療效觀察[J].腫瘤，2008,28（10）：892-894.

[16]歐陽金陵.時(shí)辰化療與腫瘤患者生活質(zhì)量關(guān)系的研究[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，32(4):375-377.

[17]王京芬.時(shí)辰化療在乳腺癌新輔助治療中的療效觀察[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，28(6):441-443.

[18]王奇璐.惡性淋巴瘤的診斷和治療[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1996:261-261.

[19]惠錦林.霉素持續(xù)輸注加時(shí)辰化療為主的CHOP方案治療惡性淋巴瘤[J].安徽醫(yī)學(xué),2005,26(1):53-55.

[20]楊 凱，陳 奮，喻秀麗.日腔痛時(shí)辰化療[J].實(shí)用口腔醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(3):389-391.

[21]張 霆，賈英杰，張 艷，等.寅時(shí)用參麥液對非小細(xì)胞肺癌患者化療的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(8):1074-1076.