特發(fā)性震顫遺傳學(xué)研究

肖 穎 綜述，張本恕 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300052）

特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)是以姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫為唯一臨床表現(xiàn)、病因未明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。ET早期僅在精神緊張時(shí)出現(xiàn)，經(jīng)數(shù)年后逐漸明顯而呈持續(xù)性。ET分為家族性和散發(fā)性兩種，因其臨床特征完全一致，通常認(rèn)為是同一種疾病。

1 多巴胺受體D3基因

既然ET為中樞神經(jīng)系統(tǒng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元功能障礙所致，且ET的可疑致病基因恰好與多巴胺受體基因位置相一致，故而人們對(duì)ET病人多巴胺受體進(jìn)行分析，結(jié)果多巴胺受體D3（dopamine receptor D3，DRD3）基因被提示與ET有關(guān)。

DRD3定位于3q13.3，編碼序列包括5個(gè)外顯子，大約53kb，近年研究較多的是Ser9Gly基因位點(diǎn)。Jeanneteau等[1]認(rèn)為ET患者的發(fā)病年齡與易感性和DRD3基因的功能性變異有關(guān)。García-Martín等[2]對(duì)西班牙201例ET患者和282名健康對(duì)照者的DRD3基因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示它和ET患者的發(fā)病年齡與易感性有關(guān)，且提高了以聲音震顫為主要臨床表現(xiàn)患者的易感風(fēng)險(xiǎn)性。Vitale等[3]對(duì)意大利116例ET患者和158名健康人的DRD3基因多態(tài)性進(jìn)行研究，結(jié)果認(rèn)為DRD3基因位點(diǎn)與ET患者無(wú)關(guān)。Inashkina等[4]對(duì)104例ET患者和116名健康人的基因分析，結(jié)果也認(rèn)為二者無(wú)相關(guān)性。Msp I基因點(diǎn)位于第5個(gè)內(nèi)含子上，有學(xué)者對(duì)東方人DRD3的MspI進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ET與DRD3基因無(wú)相關(guān)性[5]，認(rèn)為這兩個(gè)基因的多態(tài)變異區(qū)可能僅為非編碼區(qū)的一種標(biāo)記，所含信息量較少，或者它們不在其編碼區(qū)，基因多態(tài)不會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的改變，或者ET的致病基因另有所在。

2 ETM基因

有關(guān)ET疾病的ETM基因目前研究發(fā)現(xiàn)有3個(gè)位點(diǎn)[6-7]。最早的研究是Higgins等[8]對(duì)一個(gè)美籍捷克后裔家族性ET病人的基因分析，發(fā)現(xiàn)基因位點(diǎn)位于2p22-25區(qū)域，最大Lod值是5.92，位點(diǎn)為D2S272，ETM基因在D2S168-S2S224之間長(zhǎng)度約15 cM；隨后研究發(fā)現(xiàn)4個(gè)家系單倍體重建ETM基因位于D2S224和D2S405之間，長(zhǎng)度約為9.10 cM；多點(diǎn)聯(lián)系分析ETM基因位于D2S224和D2S405之間，長(zhǎng)度約為2.18 cM。ETM1位點(diǎn)位于染色體3q13，在標(biāo)記D3S1267附近長(zhǎng)10 cM；ETM2位點(diǎn)位于染色體2p24.1，在標(biāo)記D2S224和D2S405之間長(zhǎng)9.1 cM，ETM2位點(diǎn)是HS1-BP3基因的較罕見的變異，該基因編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和浦肯野細(xì)胞連接蛋白，其變異會(huì)出現(xiàn)ET表現(xiàn)[9-10]；另一個(gè)基因位于染色體6p23，但能否稱為ETM3還待定[6]。Kovach等[11]對(duì)一個(gè)中西部ET家族6代38人進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果顯示，ETMl和ETM2位點(diǎn)與ET不相關(guān)。Kim等[12]認(rèn)為雖然可疑位點(diǎn)定位于2p24和3q13，但是確切的轉(zhuǎn)錄片段尚沒有被克隆，他們對(duì)30名散發(fā)性ET患者和30名健康對(duì)照者2p24.1的候選基因多態(tài)STS-etm 1240、STS-etm 1231、STS-etm1234 進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ET患者的etm1234顯著高于正常對(duì)照者，而且在7位典型 ET患者中發(fā)現(xiàn) 5個(gè) etm1234，2個(gè)etm1240，1個(gè)etm1231序列變異，認(rèn)為ET患者與ETM2有關(guān)聯(lián)，這將有利于致病基因的發(fā)現(xiàn)。

3 LINGO1基因

LINGO1是介導(dǎo)抑制髓鞘伸展的受體復(fù)合物成分之一，具有調(diào)節(jié)軸突生長(zhǎng)的作用。近年來(lái)，對(duì)ET的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)LINGO1基因在多巴胺能神經(jīng)元的存活中具有重要的作用，它與ET易感風(fēng)險(xiǎn)性有關(guān)[13]。Stefansson等[14]的研究進(jìn)一步證實(shí)該觀點(diǎn)，并認(rèn)為它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸索再生和少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟具有重要的調(diào)節(jié)作用，動(dòng)物模型中LINGO1基因可增加軸索完整性，顯示出該基因在ET病生理學(xué)方面可發(fā)揮重要的作用。Vilari觡o-Güell等[15]對(duì)北美地區(qū)ET患者的LINGO1 rs9652490基因多態(tài)進(jìn)行分析，結(jié)果認(rèn)為二者之間具有相關(guān)性。Tan等[16]在研究中也支持相關(guān)性的觀點(diǎn)。這些對(duì)于ET的致病基因研究提供前景，還需進(jìn)一步擴(kuò)大范圍進(jìn)行研究。

4 LRRK 2基因

ET與帕金森病（PD）在臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)等方面均有相似之處，近年實(shí)踐證實(shí)：二種震顫通過(guò)丘腦腹內(nèi)側(cè)核手術(shù)均可消除。人們認(rèn)為二者可能具有某種關(guān)聯(lián)。LRRK2在激活蛋白激酶有絲分裂，控制蛋白翻譯、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞骨架形成等環(huán)節(jié)中具有重要的作用，目前的研究多認(rèn)為L(zhǎng)RRK2基因與PD有關(guān)，因此學(xué)者們對(duì)ET患者的LRRK2基因進(jìn)行分析研究。

Clark等[17]對(duì)275例ET患者和289名健康人的LRRK2基因多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行研究，認(rèn)為該基因與ET無(wú)相關(guān)性。Tan等[18]對(duì)亞洲ET患者的LRRK2 Gly2385Arg基因位點(diǎn)進(jìn)行分析，結(jié)果認(rèn)為二者無(wú)關(guān)聯(lián)。Deng 等[19-20]對(duì)高加索人的 LRRK2P755L、I2012T、G2019S和I2020T基因位點(diǎn)進(jìn)行研究，也認(rèn)為二者無(wú)關(guān)。所以有關(guān)ET與LRRK2基因的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

5 CAG擴(kuò)展序列

Martin等于1999年提出神經(jīng)元變性疾患的突變基礎(chǔ)是一個(gè)擴(kuò)展的CAG三核苷酸重復(fù)序列，目前至少有9種該類疾患是由CAG擴(kuò)展造成的，且重復(fù)序列大于35。Higgins等在對(duì)美籍捷克后裔ET病人進(jìn)行的重復(fù)擴(kuò)展探測(cè)（RED）提示:擴(kuò)展CAG三核苷酸序列與ET有關(guān)，它對(duì)ET的預(yù)測(cè)有一定的意義。Chen等[21]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的ET患者的PPP2R2B基因CAG重復(fù)多態(tài)進(jìn)行研究，結(jié)果認(rèn)為該重復(fù)多態(tài)或?yàn)楣δ苄缘模騼H與部分患者可能有關(guān)聯(lián)。

6 CYP2D6基因

CYP2D6基因定位于人染色體22q13.1，包含9個(gè)外顯子，編碼異喹呱-4-羥化酶，迄今已發(fā)現(xiàn)18種基因突變。Alonso-Navarro等[22]對(duì)ET患者的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行研究，結(jié)果認(rèn)為與ET患者有關(guān)聯(lián)。但也有學(xué)者經(jīng)研究不支持其相關(guān)性。

7 展望

ET目前尚無(wú)有效治療方案，約1/3患者具有家族史，伴常染色體顯性遺傳。以上對(duì)ET在基因遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展做了一些闡述，旨在對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行生化方面的探究，尋找致病基因，從而為其診治提供基因水平的依據(jù)。而樣本的大小、選取，種族的差別，生化技術(shù)的差異等影響也是不容忽視的因素，故還應(yīng)需進(jìn)一步研究。

[1]Jeanneteau F,FunalotB,Jankovic J,etal.A functionalvariantof the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onsetof essential tremor[J].Proc NatlAcad SciUSA,2006,103(28):10753

[2]García-Martín E,Martínez C,Alonso-Navarro H,et al.Dopamine receptor D3(DRD3)genotypeand allelic variantsand risk for essential tremor[J].Mov Disord,2009,24(13):1910

[3]Vitale C,GulliR,CiottiP,etal.DRD3 Ser9Gly variant isnotassociated with essential tremor in a seriesof Italian patients[J].Eur J Neurol,2008,15(9):985

[4]Inashkina I,Radovica I,Smeltere L,et al.Case-control study of patientswithessential tremor in Latvia[J].Eur JNeurol,2008,15(9):889

[5]柳四新,唐北沙,黃贛湘,等.多巴胺D2、D3受體基因多態(tài)性與原發(fā)性震顫遺傳易患性的相關(guān)性研究[J].中華神經(jīng)科雜志,2002,35(1):57

[6]Shatunov A,Sambuughin N,Jankovic J,etal.Genomewide scans in North American families reveal genetic linkage of essential tremor toa region on chromosome6p23[J].Brain,2006,129(Pt9):2318

[7]Lucotte G,Lagarde JP,Funalot B,et al.Linkage with the Ser9Gly DRD3polymorphism inessentialtremor families[J].ClinGenet,2006,69(5):437

[8]Higgins JJ,Loveless JM,Jankovic J,et al.Evidence that a gene for essential tremor maps to chromosome 2p in four families[J].Mov Disord,1998,13(6):972

[9]Higgins JJ,LombardiRQ,Pucilowska J,etal.A variant in the HS1-BP3 gene isassociated with familial essential tremor[J].Neurology,2005,64(3):417

[10]Higgins JJ,Lombardi RQ,Pucilowska J,etal.HS1-BP3 gene variantis common in familialessential tremor[J].Mov Disord,2006,21(3):306

[11]Kovach MJ,Ruiz J,KimonisK,etal.Genetic heterogeneity in autosomaldominantessential tremor[J].Genet-Med,2001,3(3):197

[12]Kim JH,Cho YH,Kim JK,etal.Frequent sequence variation at the ETM2 locus and its association with sporadic essential tremor in Korea[J].Mov Disord,2005,20(12):1650

[13]Raethjen J,DeuschlG.Tremor[J].CurrOpin Neurol,2009,22(4):400

[14]Stefansson H,Steinberg S,Petursson H,et al.Variant in the sequenceof the LINGO1 gene confers risk ofessential tremor[J].Nat Genet,2009,41(3):277

[15]Vilarino-Güell C,Ross OA,Wider C,et al.LINGO1 rs9652490 is associated with essential tremorand Parkinson disease[J].Parkinsonism RelatDisord,2009,8(1):31

[16]Tan EK,Teo YY,Prakash KM,etal.LINGO1 variant increases risk of familialessential tremor[J].Neurology,2009,73(14):1161

[17]Clark LN,Kisselev S,Park N,et al.Mutations in the Parkinson’s disease genes,Leucine Rich Repeat Kinase 2(LRRK2)and Glucocerebrosidase (GBA),are not associated with essential tremor[J].Parkinsonism RelatDisord,2009,7(1):13

[18]Tan EK,Lee J,Lim HQ,et al.Essential tremor and the common LRRK2 G2385R variant[J].Parkinsonism Relat Disord,2008,14(7):569

[19]Deng H,LeW,Huang M,etal.Genetic analysis of LRRK2 P755L variantin Caucasian patientswith Parkinson’sdisease[J].Neurosci Lett,2007,419(2):104

[20]Deng H,LeW,Davidson AL,et al.The LRRK2 I2012T,G2019S and I2020Tmutations are not common in patients with essential tremor[J].NeurosciLett,2006,407(2):97

[21]Chen CM,Hou YT,Liu JY,et al.PPP2R2B CAG repeat length in the Han Chinese in Taiwan:Association analyses in neurological and psychiatric disorders and potential functional implications[J].Am JMed GenetBNeuropsychiatrGenet,2009,150B(1):124

[22]Alonso-Navarro H,Jiménez-Jiménez FJ,García-Agúndez JA.The role of CYP2C19 polymorphism in the development of adverse effects to drugs and the risk for diseases[J].Med Clin(Barc),2006,126(18):697