新生兒持續性肺動脈高壓的吸入一氧化氮治療

孫夫強 段 洋 王 林

新生兒持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）又稱持續胎兒循環，是一種威脅新生兒生命的疾病，發病率約為0.19%[1]。臨床研究一直在尋找一種僅擴張肺血管而不影響體循環血壓的治療方法。自20世紀90年代初吸入一氧化氮（inhaled NO,iNO）首次被成功應用于新生兒PPHN治療以來，其臨床應用和相關的基礎研究也取得了長足的進步。

1 PPHN發病機制

肺血管張力通過肺內皮細胞產生的血管收縮物質（內皮素-1、血栓素-A2及5-羥色胺）和血管擴張物質（前列環素及NO）來調節平衡。急性缺氧時體循環末梢血管擴張，而肺血管收縮。若遇環境應激（如長時間缺氧）或內皮素功能障礙，肺血管舒張和血管收縮物質的平衡會被破壞，從而引起肺血管收縮。動物模型已經證實一氧化氮-環鳥苷一磷酸（cGMP）、前列環素-環腺苷一磷酸(cAMP)和內皮信號途徑在PPHN血管異常中起著重要的作用[2]。PPHN可以引起持續性肺動脈內皮細胞（PAEC）損傷，抑制PAEC和血管生長，并下調血管內皮生長因子（VEGF）和內源性NO合酶蛋白，而VEGF和NO能促進PPHN的肺動脈內皮細胞生長和血管生成[3]。生后幾天內源性NO合成受限及內皮素-1水平升高可導致新生兒肺動脈高壓，因內源性NO不但擴張血管，還能穩定新生兒的肺循環。

2 NO選擇性擴張肺血管機制

NO是NO合酶催化L-精氨酸成胍氨酸過程中由肺內皮細胞產生的，在血管平滑肌發揮作用，能促進鳥苷酸環化酶活性，并增加cGMP水平，然后通過鈣活化的鉀離子通道引起血管擴張。iNO可以代替缺乏的內源性NO。NO由氣道吸入后通過肺泡壁進入肺毛細血管平滑肌細胞，激活可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）和cGMP產物，從而使肺泡血管平滑肌松弛并改善肺泡通氣/血流比[4]。NO信號傳遞的經典途徑是：活化的sGC使cGMP增加，進而阻止肌漿網的Ca2+釋放，最終使平滑肌、血管擴張。NO的其他信號傳遞途徑包括：NO氧化成亞硝酸鹽或NO與硫蛋白反應形成S-亞硝基硫醇（SNOs）。NO衍生物亦能起血管舒張劑或蛋白翻譯后修飾因子的作用。游離NO最重要的清除劑之一是血紅蛋白（Hb），NO進入血流后立即與Hb的血紅素環結合失活，形成亞硝酰血紅蛋白，再經氧化迅速轉變為高鐵血紅蛋白（methemoglobin，metHgb），在紅細胞內metHgb還原酶的作用下，形成亞鐵血紅蛋白和硝酸鹽、亞硝酸鹽，后兩者主要通過尿液排泄，少量通過唾液和腸道排泄。

3 iNO治療PPHN動物實驗

PPHN的主要治療方法是選擇性擴張肺血管。當NO以氣體形式經呼吸道吸入后能舒張肺血管平滑肌，而進入血液的NO很快被滅活，使體循環血管不受影響。iNO的臨床實踐證明：它能選擇性降低肺動脈壓，能改善通氣/血流比值[5]。動物實驗中iNO能提高氣體交換和促進肺結構發育[6]。Kusuda等[7]研究表明在肺高壓動物模型中，即使在肺表面活性物質缺乏時NO也是一種有效的肺動脈血管擴張劑。Porta等[8]通過研究羊肺動脈高壓模型發現：口服或霧化吸入西地那非可擴張肺血管，作用與iNO相同，而當兩者聯合應用能更大程度地降低肺血管阻力，這為臨床治療PPHN提供了更多可供選擇的方法。

4 iNO治療的臨床應用

4.1 足月新生兒PPHN Chotigeat等[9]認為iNO應盡早用于有呼吸衰竭的PPHN新生兒，能提高生存率而沒有明顯的短期不良反應。14個隨機對照研究的Meta分析表明iNO能減少體外膜肺（ECMO）應用，改善缺氧性呼吸衰竭足月和近足月新生兒血氧飽和度[10]。對于無ECMO應用指征的PPHN患兒,越早應用iNO治療，住院時間可能越短[11]。一項多中心的回顧性研究表明應用靜脈注射硫酸鎂與iNO治療中度PPHN相比較都是有效的，短期及長期并發癥無明顯差異，但是iNO治療的氧合指數改善更快[12]。iNO治療PPHN能更快提高全身氧合，避免過度低碳酸血癥，并可能降低腦干誘發電位異常及神經發育異常的危險[13]。但Hosono等[14]認為iNO治療PPHN并沒有明顯減少機械通氣及吸氧支持治療的持續時間。高頻機械通氣（high-frequencey ventilation,HFV）聯合iNO治療比單獨使用其中一種療法能更好地改善動脈氧合，減少ECMO的需求[15]。Dobyns等[16]推測HFV能提高小劑量iNO的氣體交換效果。因為肺泡開放越多，到達血管平滑肌細胞通路上的NO越多，從而導致肺血流量增加，氧合作用改善。另外，Ambalavanan等[17]發現利用特殊的氧罩吸入NO也可行有效，且無明顯不良反應，但尚需要更大樣本的隨機對照試驗來證實它的效果及是否適用于足月新生兒。

4.2 早產兒PPHN 目前，iNO治療也應用于由PPHN引起低氧呼吸衰竭的早產兒（胎齡＜34周），但仍有爭議。低劑量iNO能降低出生體質量1 000 g以上早產兒支氣管肺發育不良的發生率，1 000 g以下患兒吸入NO組與安慰劑組無明顯差異，但能降低所有早產兒發生腦損傷風險[18]。Tanaka等[19]回顧性比較iNO與吸入100%氧治療的低氧性呼吸衰竭早產兒，結果表明接受iNO治療早產兒腦癱發病率為12.5%,而吸入100%氧治療者腦癱發病率為46.7%，iNO治療能降低患PPHN早產兒發生腦癱危險性。在對母親分娩時發熱、出生體質量、阿氏5 min評分、高頻振蕩通氣及肺表面活性物質治療進行配對后，iNO較吸入100%氧治療者腦癱發生率更低。但 Van Meurs等[20]證實出生體質量 401～1 500 g，420 例患兒iNO治療后病死率及支氣管肺發育不良的發生率并沒有降低。Field等[21]認為早產兒iNO的短期效果不肯定，盡管氧合明顯改善，但病死率仍很高，存活者中神經系統后遺癥發生率也很高，而且iNO早產兒可能機械通氣和住院時間更長，因此有極嚴重呼吸衰竭的早產兒不推薦行iNO治療。

5 iNO使用劑量及療效評價

5.1 使用劑量 目前尚無明確使用劑量標準。Roberts等[22]研究發現短時間內（30 min）吸入80 ppm（parts per million,1×10-6）NO，能提高PPHN患兒血氧飽和度及氧分壓，且并不引起血壓降低，但逐漸減少iNO濃度后，只有1例患兒血氧飽和度維持正常水平，其余患兒再次出現低氧血癥。Davidson等[23]對低氧呼吸衰竭的足月新生兒吸入不同劑量NO效果進行隨機對照研究，患兒分別隨機接受0（安慰劑）、5、20、80 ppm NO治療后，不同劑量間氧飽和度提高并沒有明顯差別，但是吸入劑量80 ppm組的37例患兒中有13例（35%）發生metHgb（血中水平＞7%），7例（19%）二氧化氮（NO2）濃度＞3 ppm，因此得出結論：iNO劑量80 ppm并不比5或20 ppm更有效，但是不良反應卻更明顯。Clark等[24]對248例PPHN患兒（胎齡＞34周）進行研究，發現NO的吸入濃度為20 ppm時，需要進行ECMO治療的危險性降低，慢性肺疾病發生減少。Finer等[25]研究則表明初始劑量20 ppm應用30～60 min后，iNO 劑量減至 1～2 ppm，與大劑量（10～20 ppm）相比，動脈氧分壓升高和氧合指數降低沒有明顯差別，而且小劑量可以減少不良反應發生。

5.2 療效評價參數 目前最常用來評價iNO療效的參數為肺泡-動脈氧分壓差（A－aDO2）、氧合指數（oxygenation index，OI）以及動脈血氧分壓/肺泡氧分壓（a/AO2）。Hwang 等[26]研究認為，應用iNO治療后OI降低20%或導管前后血氧分壓差異消失，則為治療有效，但并不是對所有PPHN患兒均敏感，還與導致PPHN的原發病有關，比如對原發病為胎糞吸入或呼吸窘迫的患兒的治療效果要好于患先天膈疝或敗血癥者；在開始治療時OI值越低的患兒iNO療效越好，大多數患兒在iNO治療1 h內顯效。其他監測指標包括血壓、經皮血氧飽和度及血氣分析，有條件時可監測中心靜脈壓、肺動脈壓及心輸出量。另外可用超聲確定肺外分流改善、肺動脈壓的下降等作為臨床治療是否有效的依據。

5.3 iNO撤離時機 關于iNO撤離目前尚無統一標準。有些患兒停NO后可能會出現血氧飽和度下降和缺氧反彈，多發生于停用NO時肺動脈壓仍然較高者，這種反彈可能是因為iNO或cGMP途徑改變而導致內源性NO產物受抑。Kinsella等[27]認為一旦吸氧濃度（FiO2）為0.5,血氧飽和度達最佳水平（超過95%）3 h，iNO需開始以每30 min 5 ppm的速度慢慢遞減,可減輕NO這種反跳效應。但Ferreira等[28]認為當患兒適應以下呼吸參數:呼氣末壓（PEEP）≤0．58 kPa，吸∶呼（I∶E）=1∶2,FiO2≤0.8,可間斷減量,直至 PaO2≤0.49 kPa，即可完全停掉NO而不引起反跳。Namachivayam等[29]則認為昔多芬及米力農能增強吸入NO效應，并能阻止肺血管收縮以及撤離NO時PPHN反彈。

5.4 iNO不良反應 目前研究認為iNO不良反應有2個方面：一是對肺組織的直接毒性，包括肺組織損傷和水腫，因為在有氧條件下，NO可氧化成對肺組織有損傷作用的NO2和N3O4；二是吸入高濃度的NO易發生metHgb血癥，對紅細胞、神經系統產生間接毒性作用。Salquero等[30]研究表明：iNO小時累積量能預測metHgb水平，一旦應用iNO就應當監測metHgb水平，避免metHgb血癥的發生。iNO的其他不良反應包括因抑制血小板聚集而引起的出血、過氧亞硝酸鹽形成及其對DNA的影響等。

綜上，NO是一種有效的選擇性肺血管擴張劑，對危重PPHN患兒的臨床治療是極其有益的。但是NO吸入的最低有效濃度、療程及治療PPHN的近期及遠期效果有待于進一步研究確定。

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