抗腫瘤藥物的不良反應及防治措施

孫靜，韓文志*，柳燕（.吉林大學第二醫院，吉林長春00；.吉林大學口腔醫院，吉林長春00；.吉林大學第四醫院，吉林長春004）

抗腫瘤藥物的不良反應及防治措施

孫靜1，韓文志2*，柳燕3
（1.吉林大學第二醫院，吉林長春130021；2.吉林大學口腔醫院，吉林長春130021；3.吉林大學第四醫院，吉林長春130041）

抗腫瘤藥物在臨床應用中存在一定的不良反應，可采取有效防治措施，盡量減少其發生并降低其嚴重程度，提高腫瘤患者用藥的耐受性和治療依從性，改善患者生活質量，增強腫瘤化療效果。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，將會使抗腫瘤藥物盡可能減少對人體正常組織的損傷，有選擇性地作用于腫瘤細胞，從而發揮最大的抗腫瘤效應。

抗腫瘤藥物；不良反應；防治措施

腫瘤化學治療是現階段腫瘤治療最重要、最有效的方法之一。隨著醫療水平的不斷提高和抗腫瘤新藥的不斷出現，腫瘤化療取得了喜人成效，然而由于抗腫瘤藥物對腫瘤細胞和正常細胞缺乏或僅有較低選擇性，在殺傷腫瘤細胞同時，對正常的組織和細胞也有損害，不可避免地產生一些不良反應。抗腫瘤藥物的不良反應不僅嚴重影響患者的生活質量，還限制腫瘤化療的用藥劑量和療程，影響療效，因此在一定程度上又制約了腫瘤化療的應用和發展。不良反應是在正常劑量下用藥產生的，雖不可避免，但是可以預見和防治。

1 骨髓抑制不良反應

應用抑制骨髓的抗腫瘤藥物時，應嚴格掌握適應證，對造血功能低下或既往化療放療出現過白細胞及血小板低下者，應禁用或慎用。用藥前后要進行血常規檢查，每次化療前要求白細胞計數（WBC）大于3.5 ×109／L，血小板計數（PLT）大于80×109／L，治療過程中每周檢測血常規1次。由于白細胞減少出現較早，所以要密切檢測白細胞計數變化，原則上若白細胞計數小于2×109L時，應及時進行保護性隔離并給予重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）、重組人巨噬細胞集落刺激因子（CSF-GM）。但這需停藥而影響化療療程的如期進行，因此在化療藥物給藥結束后24～48 h既開始給予重組人粒細胞集落刺激因子，可以預防白細胞減少癥的發生，保證化療的順利進行。若出現嚴重的骨髓抑制（白細胞計數小于1×109L）時，應及時入住層流病房，給予廣譜抗菌藥物預防感染，并適當給予免疫增強劑（如甘露聚糖肽），以提高患者機體免疫力。血小板減少時要密切檢測血小板計數變化，同時注意患者的出血癥狀。血小板計數低于20 ×109L時，有必要給予重組人白細胞介素-Ⅱ（rhIL-Ⅱ），以預防患者因血小板減少而引起的出血，該藥是目前治療化療導致血小板減少癥唯一有效的藥物。發現出血癥狀時可大劑量應用止血藥、激素或輸注血小板。

2 消化系統不良反應

以惡心、嘔吐為例，是為抗腫瘤藥物引起的消化系統最常見的不良反應，用藥數分鐘或數小時內即可出現，其發生率達80%～90%。嚴重的嘔吐可導致脫水、電解質失調、衰弱和體重減輕，從而削弱患者對化療藥物的耐受性使患者拒絕化療，所以臨床對抗腫瘤藥物化療所致的惡心、嘔吐的治療對策日見重視［1］。

由于腫瘤化療所采用的用藥方案、劑量不同，引起惡心、嘔吐的情況與程度也不同，因此一般采用聯合用藥防治抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐。常用的止吐方案：（1）5-HT3受體拮抗劑＋甲氧氯普胺＋地塞米松方案。此聯合用藥方案已成為首選的止吐方案。（2）甲氧氯普胺＋苯海拉明＋地塞米松＋地西泮方案。

在臨床上，止吐藥應根據化療藥物劑量及患者反應程度酌情靈活運用，如對接受鉑類及其他高、中度致吐風險抗腫瘤藥物化療的患者，宜首選雷莫司瓊、托烷司瓊等新型強效的5-HT3受體拮抗劑；對接受非鉑類及低度致吐風險抗腫瘤藥物化療的患者，宜首選昂丹司瓊等低價位的藥物，進而達到合理、經濟的使用止吐藥物，有效防治抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐等不良反應。

3 心臟毒性不良反應

抗腫瘤藥物類型多，結構差異大，導致繼發性心臟功能損害的機制比較復雜。蒽環類抗腫瘤藥物、環磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶、長春新堿、紫杉醇等常用化療藥物都可以引起不同程度的心臟毒性。

蒽環類抗腫瘤藥物致心臟毒性的表現最為突出，已經成為腫瘤治療過程中不可忽視的問題。其機制是因藥物在體內被還原為半醌，再與氧反應致氧自由基生成增加，致使心肌線粒體膜發生脂質過氧化，破壞心肌細胞膜結構和功能有關；另外，可能藥物與細胞內的鐵生成蒽環—鐵螯和物，刺激機體產生有毒性的羥基或其他氧自由基，兩種作用共同導致了心臟毒性［2］。多柔比星（阿霉素）用藥早期可出現心律失常、竇性心動過速、心功能紊亂和心肌肥大等癥狀；長期用藥容易引起劑量依賴性的充血性心力衰竭，表現為各種心律不齊，心室功能明顯受損。該藥已漸被心臟毒性相對較小的藥物如表柔比星、吡柔比星等代替。

氟尿嘧啶心臟毒性發生機制是由于該藥的致冠狀血管痙攣作用。臨床表現為心肌缺血綜合征，患者在連續輸注過程中出現心絞痛、心臟節律異常，嚴重者可引起心肌梗死和心源性休克。此癥狀是可逆的，常在停藥后和應用抗缺血藥物如鈣拮抗劑或硝酸鹽后緩解。對已經發生相關心臟毒性的患者如需再次用藥，應密切監測患者的心電圖變化。

盡管抗腫瘤藥物的心臟毒性表現多樣，部分后果嚴重，但是，只要臨床醫生注意用藥前對患者的心臟功能進行評估，嚴格掌握其適應癥，控制給藥劑量，治療過程中進行心血管功能的監測并采取相應的預防措施，化療過程還是可以順利進行的。

4 呼吸系統不良反應

抗腫瘤藥物引起呼吸系統的不良反應以博來霉素最為嚴重，表現為肺炎樣病變及肺纖維化；且呈劑量依賴性，發生率約為2%～40%，死亡率高達50%。博來霉素導致的肺纖維化可能與其引起肺上皮細胞凋亡有關，臨床表現為原因不明的咳嗽、氣急，肺底出現干濕羅音，X線片自兩肋隔角出現細小網狀及結節陰影。甲氨蝶呤常引起過敏性肺炎，其發生與劑量無關，通常急性起病，停藥可消退，激素治療有效。其他可引起肺毒性的抗腫瘤藥物還有環磷酰胺、白消安、亞硝脲類等。

此類毒性反應尚缺乏肯定有效的治療手段，因此，用藥前應對患者的綜合情況進行全面評估，嚴格掌握相關藥物的劑量、療程、禁忌癥，必要時進行血藥濃度監測（博來霉素的累積劑量應限制在300 mg／m2以下）。目前臨床應對措施主要是立即停藥，應用皮質類固醇激素抑制纖維母細胞的活性，減少液體的滲出，控制纖維化的發生、發展，緩解呼吸困難等癥狀，同時配合應用有效的抗菌藥物預防感染，低劑量氧氣吸入可改善臨床癥狀。也可輔以益氣養陰、活血化瘀為主的中藥治療。

5 神經毒性不良反應

抗腫瘤藥物中以長春堿類神經毒性較大，順鉑、卡鉑、甲氨蝶呤、紫杉醇類也可以引起一定的神經毒性，主要包括外周神經病變和中樞神經系統病變。外周神經病變表現為足趾麻木、感覺異常、腱反射減弱或消失、外周神經炎等。中樞神經系統病變雖少見，但較嚴重，可危機生命或遺留嚴重后遺癥，表現為驚厥、癲癇樣發作、意識模糊、共濟失調、癱瘓和癡呆等癥狀。臨床上主要應用維生素B1、維生素B12、甲鈷胺等藥物預防抗腫瘤藥物的神經毒性，特殊地亞甲蘭可預防異環磷酰胺的神經毒性；干擾素具有降低、延遲和預防順鉑引起的神經毒性作用；神經生長因子可減少或逆轉紫杉醇的神經毒性。

6 泌尿系統不良反應

抗腫瘤藥物引起泌尿系統的不良反應主要包括對尿道刺激和腎實質的損害。異環磷酰胺、環磷酰胺的代謝物丙烯醛經尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表現為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴重時產生血尿。因此，在使用大劑量異環磷酰胺、環磷酰胺的同時應使用巰乙環酸鈉（美司鈉），后者能轉化成游離巰基而與丙烯醛結合并以無毒物排出。順鉑在腎臟的蓄積和排泄量均高于其他器官，可損害近曲小管和與遠曲小管，出現蛋白尿和管型尿，用藥前后進行充分水化，促進藥物的排泄，以降低順鉑的毒性。卡鉑制劑中含甘露醇，且較少在腎臟潴留，可不必水化。甲氨蝶呤亦采用大量水化和尿液堿化處理減低毒性。亞硝基脲類（如卡莫司汀）應用時可通過嚴格限制藥物劑量來降低毒性。氨磷汀可以作為首選藥物，有效減輕抗腫瘤藥物所致的腎毒性。

7 其他不良反應

如抗腫瘤藥物的過敏反應發生率為5%～15%，常表現為皮疹和藥物熱［3］。還有抗腫瘤藥物多數會損害頭皮毛囊細胞，導致毛囊內增殖較快的細胞死亡，引起不同程度的脫發。化療期間可囑患者待冰帽冷卻頭皮，使局部血管痙攣，減少藥物在該部位的分布。對此脫發現象，患者均有心理準備，一般停止化療后，頭發仍可再生［4］。

8 結語

綜上所述，盡管抗腫瘤藥物在臨床應用中存在一定的不良反應，但可以采取有效的防治措施，盡量減少其發生并降低其嚴重程度，提高腫瘤患者用藥的耐受性和治療依從性，改善患者生活質量，增強腫瘤化療效果。隨著腫瘤靶向治療研究的深入，將會使抗腫瘤藥物盡可能減少對人體正常組織的損傷，有選擇性地作用于腫瘤細胞，從而發揮最大的抗腫瘤效應。

［1］魏立強.ASCO更新腫瘤患者止吐藥應用指南［J］.中國醫學論壇報，2006-08-03.

［2］徐淑云.中華臨床藥物學［M］.北京：人民衛生出版社，2003：1443-1448.

［3］陳喆，梅丹，湯志強.口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應及防治措施［J］.中國新藥雜志，2009，18（18）：1807-1810.

［4］劉欣.化療藥物所致的內分泌紊亂［J］.中國癌癥雜志，2007，17（8）：366-369.

R285.1

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1007－4813（2010）05－0767－02

2010－07－01）

孫靜（1963－），女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學。

*通信作者：韓文志，男，主任藥師，Tel：0431-88796019，E-mail：SX6009＠yahoo.com.cn