彌漫性泛細支氣管炎的研究進展

曹秀琨

彌漫性泛細支氣管炎（d iffuse panbronch io1itis，DPB）是一種以彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管區域的慢性炎癥為特征、引起嚴重呼吸障礙的疾患。由于炎癥病變彌漫性地分布于呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為彌漫性泛細支氣管炎。主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰、活動時氣短。現對本病研究進展綜述如下。

1 定義和流行病學

DPB是以彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管區域的慢性炎癥為特征、引起嚴重呼吸障礙的、病因不明的一種疾病，由日本山中首先報道。1983年獲公認（Chest刊載）。日本已發現DPB數千例，其早期報道動輒十數例全有開胸肺活檢，其全國發病率為11.1／10萬；韓國有5例個案，泰國有3例個案，我國大陸至今報道個案共20余例，可以說DPB差不多都發生于日裔。非日本人都為罕見[1]，中國當屬罕見，歐美則更罕見。

2 DPB病因

DPB病因目前尚不清楚，迄今的研究表明，DPB的發病與遺傳、體質、感染有關。（1）該病有家族發病傾向：迄今已報告了6個家族中同胞發生DPB的病例。（2）DPB的人種特異性：在東亞地區的日本、韓國、中國（大陸、臺灣、香港）可見大量病例，而歐美報道病例極少，截至1998年末只有l8例，且其中半數是亞洲系的人種[2]。（3）DPB與HLA抗原B54（人類白細胞抗原B54）有高度相關性：DPB患者HLAB54抗原明顯增高,CW L和MCI（新的HLA-DR相關抗原）也輕度增高[3]。（4）感染因素：DPB患者80％以上合并或既往有遺傳因素較強的慢性副鼻竇炎，冷凝集試驗陽性。

3 病理改變

雙肺彌漫性分布，以呼吸性細支氣管為中心的慢性呼吸性細支氣管炎和呼吸性細支氣管周圍炎，病變累及細支氣管的全層，故稱之為“泛”。纖維支氣管鏡因不能插入呼吸性細支氣管，無法窺及；纖維支氣管鏡肺活檢（TBLB）時要多處取樣供檢。DPB典型的組織形態學改變[4-5]為：呼吸性細支氣管壁增厚，以呼吸性細支氣管為中心的細支氣管炎及細支氣管周圍炎。淋巴細胞、漿細胞、“泡沫細胞”（含大量脂肪滴的臣噬細胞）大量浸潤和積聚在呼吸性細支氣管壁全層、周圍肺泡和間質內，細支氣管上皮層部分剝離脫落，部分患者細支氣管周圍纖維化改變，使呼吸性細支氣管壁增厚，常伴有淋巴濾泡增生。由于肉芽組織增生和組織纖維化，使呼吸性細支氣管狹窄、閉塞，在疾病晚期近端支氣管擴張，遠端的肺泡過度充氣形成肺氣腫。K im等[6]研究發現，DBP患者氣道上黏蛋白基因MUC5AC基因表達增加，氣道內黏液量增多。細支氣管腔內形成黏液栓，導致管腔狹窄阻塞，加重疾病過程。

4 診斷

本病臨床表現[4,7]無特異性，常見癥狀為咳嗽、咳痰及活動時氣急。少數患者無明顯自覺癥狀。疾病早期起病隱匿，咳痰無色或白痰，并發感染時痰呈黃色或綠色，后期呼吸困難，活動時明顯。胸部X線[4,7]是診斷本病的主要依據之一，70％的患者在初次就診時X線胸片即有雙肺結節影。典型表現為兩肺彌漫性邊緣不清的顆粒狀結節影，直徑約2～5mm，以兩下肺野為著，常伴有肺過度膨脹，隨著疾病進展可出現支氣管擴張的“雙軌征”和囊樣影，選擇性肺泡造影時，由于外周氣道閉塞致肺泡不顯影，此為DPB的主要特征之一。胸部CT[5,8-9]顯示小葉中央結節以及外周氣道擴張較普通X線胸片有明顯的優勢，主要特征為：彌漫性分布的小結節影和線狀陰影、細支氣管和小支氣管擴張、支氣管壁增厚，但無肺實質破壞的征象。血氣分析可顯示低氧血癥，晚期出現高碳酸血癥。DPB患者冷血凝素效價常增高，多在64倍以上，但支原體抗體多為陰性。冷凝集素效價的變化可作為評價DPB治療效果的指標之一。日本厚生省制訂的DPB診斷標準為：（1）持續咳嗽、咯痰，活動時氣短；（2）斷續濕性 音；（3）X線胸片示雙肺彌漫性散在顆粒陰影，CT示小葉中心性顆粒陰影；（4）FEV1／FVC＜70％，VC＜80％，RV％或RV／TLC增大，PaO2＜75mmHg；（5）冷凝集效價＞1：64，HLAB54抗原陽性；C反應蛋白增高，血沉快；（6）有副鼻竇炎X線片。但確診需要根據病理組織檢查證據。鑒于此，我們曾提出在6條標準以外再加上痰量和杵狀指兩條[10]以及不少學者提出的紅霉素試驗療法。

5 治療

1984年，工藤發現使用小劑量紅霉素400m g或600m g，3～4次/日，口服治療有效，療程6個月～2年，停藥后復發者再用仍有效。5年生存率從51.6％提高到93.4％，年病死率從10％下降到2％。最近，Sugihara等[11]和Yam aryo等[12]發現，在大環內酯類藥物中，14碳的紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、氟紅霉素、地紅霉素和15碳的阿奇霉素都能直接在低濃度水平上使中性粒細胞產生活性氧而發揮抑制作用；而16碳大環內酯如交沙霉素、吉他霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、羅他霉素、羅沙霉素和氯潔霉素等則無此功能，因而對DPB無效[13]。據Wozn iak經過實驗研究指出[14]，克拉霉素等大環內酯雖然其M IC高達50μg／m l～550μg／m l，而無抗假單胞菌活性。但此濃度可以抑制綠膿桿菌的抽拉動力（tw itch ing m otility），對于藏身于生物菌膜內的綠膿桿菌給予克拉霉素處理，能改變菌膜的構筑，使之只能在細支氣管內寄殖而不作祟。大環內酯類抗生素阿奇霉素被證明可以通過干擾細胞內信號傳導途徑—綠膿桿菌信號分子誘導的黏蛋白合成[15]，使氣道黏液分泌減少。至于疾病的反復，我們注意到日本將這些藥物作為治療DPB的部分藥物，不斷用于抗微生物治療。因此，Macrolides在其他問題諸如囊性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫和慢性氣管炎等疾病的潛在免疫調節作用尚需進一步研究[16]。

6 結論

總之，DPB是累及雙肺呼吸性細支管區域的慢性炎癥疾病，多合并或伴有慢性鼻竇炎。DPB患者如能得到早期診斷，及時治療，其預后良好。大環內酯類藥物對DPB有特殊的治療作用。其免疫調節作用受到人們的關注，有關其作用機制尚待今后的研究進一步闡明。

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