新發高血壓與缺血性腦卒中

田鋒 韓杰

缺血性腦卒中后出現急性期血壓升高與卒中預后存在關系，并且多數研究結果表明卒中后急性期血壓升高是卒中轉歸不良的危險因素，又有研究對缺血性腦卒中后24h之內血壓升高進行分類，提出了新發高血壓的概念。多數研究發現新發高血壓會影響卒中轉歸，盡管新發高血壓導致卒中轉歸不良的機制作用尚不明了，但通過對可能的機制進行干預以改善預后值得考慮。本文對新近的臨床研究資料和可能機制進行綜述如下。

1 缺血性腦卒中急性期血壓升高的相關機制

關于卒中急性期血壓升高的機制目前尚不十分清楚，普遍認為腦卒中急性期血壓升高是急性腦卒中后機體自身調節的結果。卒中急性期血壓升高可增加腦血流量(cerebral blood flow，CBF)，改善腦供血，這可能與顱內壓增高引起腦血流自動調節低限上移，或繼發于兒茶酚胺釋放有關。另外，發病后情緒緊張、應激、膀胱充盈、頭痛等因素亦可導致血壓升高，但住院后升高的血壓會逐漸下降。腦卒中患者血壓自動下降除了因為已去除可導致血壓升高的因素外，也可能與病變對腦組織中腎素-血管緊張素系統的破壞有關[1]。但有的學者指出小腔梗或者已證明有腦血管改變的小卒中的血壓升高并不是自身調節的結果[2]。

2 缺血性腦卒中急性期血壓升高對預后的影響

腦卒中患者急性期高血壓影響預后，而缺血性腦卒中急性期血壓過高或過低者預后均差。國際卒中試驗(International Stroke Trial，IST)[3]也證實了卒中急性期血壓升高對轉歸的不利作用。譚燕等[4]對175例發病24h內的缺血性腦卒中患者急性期血壓與預后的關系進行了前瞻性觀察研究，發現血壓與預后均呈U型關系，而入院時收縮壓在100～139mmHg之間和舒張壓在80～99mmHg預后較好，但不是1個月和6個月預后的獨立影響因素。國外一些研究認為，起病時平均動脈壓(meansystemic arterial pressure，MABP)小于100mmHg可使缺血性腦卒中的3個月死亡風險增加2倍，同時也證實了缺血性腦卒中死亡率和住院時血壓的這種U型關系[5]。Castillo[6]的試驗也報道了這種U型關系，不過其最適血壓為收縮壓180mmHg(觀察對象為發病48h)，這或許與選取人群種族不同和選取的血壓測量時間不同有關。相反，有學者認為卒中急性期短暫高血壓是機體自身調節的結果，是有益的而不需處理，但這種觀點目前尚缺乏大樣本的臨床研究證據。

3 新發高血壓與缺血性腦卒中的不良預后

所謂新發高血壓是指在卒中急性期(卒中發生后24h)之內出現的過去未知的高血壓，即患者在入院后才發現患有高血壓，之前可能患有或不患有的高血壓。而過去有高血壓病史的我們稱為慢性高血壓。

研究表明新發高血壓與急性缺血性腦卒中預后不良有關。有人對844例首次住院的急性腦梗死患者進行前瞻性隨機對照研究，按照不同的血壓類型進行分組，分別對患者的運動功能和日常生活活動恢復情況進行對比分析，結果發現血壓正常組與慢性高血壓組之間在療效上無明顯差異，而新發高血壓組的療效遠不如血壓正常組和慢性高血壓組，并且出現癲癇、眩暈、意識障礙等并發癥的比例新發高血壓組為4.7%，明顯高于血壓正常組與慢性高血壓組，有統計學意義(P＜0.05)[7]。西班牙學者Rodriguez-Yanez等進行了一項研究，根據高血壓病史和卒中發病后24h內的高血壓，把844例半球缺血性卒中患者分為血壓正常組、慢性高血壓組和新發高血壓，在入院時抽取血液樣本檢測IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和MMP-9水平，應用回歸分析評價新發高血壓和炎癥標記物對3個月時神經功能轉歸不良的影響，結果表明19.9%的患者存在新發高血壓，其相應炎癥因子血漿濃度高于另外2組，在校正其他預測因素后，新發高血壓與3個月時的轉歸不良有顯著相關性(OR=2.10，95%CI 1.54～3.52，P＜0.01)，然而，當在回歸模型中加入炎癥標記物時，發現IL-6和MMP-9這些分子標記物對不量預后的影響作用要大于新發高血壓，即不是新發高血壓與神經功能轉歸不良獨立相關，因此Rodriguez-Yanez認為，急性缺血性卒中發病后的新發高血壓患者的炎癥反應與神經功能轉歸不良有關[8]。

4 新發高血壓導致不良預后的可能機制

4.1 自動調節機制 急性腦卒中時腦血流量(CBF)的變化直接關系到腦功能恢復，而足夠的CBF又取決于腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)和腦血管阻力(cerebral vascular resistance，CVR)，三者之間的關系為:CBF=CPP/CVR。腦灌注壓是平均動脈壓與靜脈壓的差。正常情況下，顱內靜脈壓可忽略不計，腦灌注壓相當于平均動脈壓[(收縮壓+舒張壓)×2÷3]。當急性腦卒中引起顱內壓(intracranial pressure，ICP)增高時，顱內靜脈壓因靜脈壁薄而受到顱內壓的影響，腦灌注壓便成為平均動脈壓與顱內壓的差，腦血流量的關系式則成為CBF=(MSAP-ICP)/CVR。因此，為了保證腦血流量的相對恒定，腦血流自動調節功能發揮了非常重要的作用。當灌注壓增高時，將反射性地引起毛細血管動脈端平滑肌收縮，腦血管阻力隨之增高使腦血流量并不增加，反之亦然。

急性腦梗死時，缺血半暗帶的血流灌注依賴于側支循環，且側支血管擴張又依賴于腦灌注壓，而急性腦梗死時又常伴有腦血流自動調節功能下降。此時如果血壓降低和(或)顱內壓增高，則動脈血壓與顱內壓之間的差值減小，腦灌注壓下降。當腦血流自動調節功能下降時，腦灌注壓便被動地依賴于血壓，血壓的波動將直接影響缺血區域的血液灌注，這種情況在危重卒中患者和以往長期高血壓患者尤為明顯[9]。當CBF低于每分鐘50ml/100g(正常值)，又大于每分鐘20ml/100g時，改善供血還可恢復細胞功能；但當CBF小于每分鐘20ml/100g時，就會因缺氧使腦細胞生理代謝破壞而腦電活動消失；當CBF為每分鐘10～12ml/100g時，細胞內鉀離子移至細胞外，細胞外鈣離子移至細胞內，造成細胞膜離子梯度消失、細胞死亡[10]。因此，保證和改善缺血半暗帶區的供血成為影響急性腦梗死預后的關鍵。

急性缺血性腦卒中時，腦血管的調節功能受損，自動調節范圍變窄，局部(特別在缺血半暗帶)腦灌注變得依賴于全身血壓。因此，對于慢性高血壓由于伴隨灌注/壓力曲線右移，在血壓較高時仍能維持一定的腦灌注；但對于新發高血壓的腦卒中患者，血壓較高時就很難維持腦灌注，而更易出現低灌注[7]。

4.2 炎癥反應 研究表明急性腦梗死后局部炎癥反應導致梗死灶局部MMP-9表達與活性增高，增高的MMP-9可以導致血管通透性增高，并引起血腦屏障的破壞，使局部MMP-9及炎性產物進入外周循環系統。與此同時，腦卒中不僅會引起中樞神經系統免疫反應，也會導致全身免疫反應，使周圍循環系統的炎性細胞合成與分泌MMP-9，從而使血清MMP-9上升，且梗死體積越大，病情越嚴重，局部和全身炎癥反應會越強烈[11]。Kouwenhoven等[12]發現在缺血性腦卒中急性期外周血表達MMP-9mRNA的單核細胞數量增加，同時單核細胞表面的MMP-9和MMP-2活性也增高。

有一些代表性的數據表明血壓升高和炎癥的標記物呈正相關，可增加卒中的風險，但至于兩者的因果關系尚不清楚[13]。Chae等[14]在一項包括508例健康男性人群的研究中，探討了血壓與兩種炎性標志物胞間黏附分子21(ICAM21)和IL-6間的聯系，多元線性回歸分析的結果顯示收縮壓、舒張壓、脈壓、平均動脈壓均與IL-6水平明顯正相關，表明血壓升高本身即是炎癥的一個刺激因素，即高血壓本身即是一個促炎癥的因子。Bautista等[15]對IL-6、TNF-α等炎性指標與高血壓發生的關系的部分交叉對照的研究發現，在校正年齡、性別、體質量指數、家族史等指標后，IL-6、TNF-α可能是導致血壓升高的獨立危險因素，IL-6水平明顯升高者發展為高血壓的可能性為正常對照組的2倍以上。Rodriguez-Yanez的研究對3組卒中的類型及面積進行了統計，結果慢性高血壓組腔隙性腦梗死頻率最高，新發高血壓組中則較多為更大的梗死[8]，同時新發高血壓組炎癥標記物(IL-6、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1和MMP-9)的濃度明顯高于其他兩組，而其中MMP-9在血壓正常組幾乎不升高，說明了炎癥反應和高血壓存在確切相關性。即新發高血壓多伴炎癥因子水平增高，而新發高血壓和高炎癥因子水平均可導致腦梗死，同時更大的腦梗死也會加重炎癥反應，從而導致預后不良。

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