糖尿病腎病的發病機制及治療進展

李陽

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetesmellitus，DM)最主要的微血管并發癥，也是導致慢性腎衰竭的主要原因之一。DM病程10年以上者約50%并發DN，每年新增終末期腎病中，DN所占比例逐年升高[1]。中華醫學會糖尿病學分會于2001年組織的全國各省市自治區近10年的24496例住院DM患者并發癥情況的調查報告表明，我國住院DM患者中并發腎臟病變者占33.6%[2]。隨著社會經濟的發展，DM的患病率將不斷增加，隨之而來DN的發生率也將不斷升高，對DN的防治已經成為當前糖尿病和腎病學者們共同面臨的重要課題。

1 DN的發病機制

1.1 糖代謝異常

1.1.1 多元醇代謝通路的激活 多元醇通路又稱山梨醇通路，由醛糖還原酶(AR)及山梨醇脫氫酶(SDH)共同構成。在糖尿病高糖條件下，繼發性的細胞內高葡萄糖可以激活關鍵酶AR，導致葡萄糖大量轉換為山梨醇，山梨醇極性很強，不能自由透過細胞膜，于是在細胞內大量蓄積造成高滲狀態。大量細胞外液滲入，使細胞水腫致細胞結構破壞。山梨醇蓄積形成滲透梯度以及D2葡萄糖競爭性與肌醇載體結合，細胞內肌醇池耗竭，影響磷脂酰肌醇的合成，使細胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。這種改變可能直接影響腎小球及腎小管細胞的功能。

1.1.2 蛋白激酶C 在高血糖狀態下可引起二酯酰甘油(DAG)合成增加，導致細胞內DAG含量升高，進而激活蛋白激酶C(PKC)。PKC的活化繼而激活細胞內一些轉錄因子C-fos、C-jun，啟動和增強細胞外基質mRNA的轉錄水平，使細胞外基質(ECM)的合成增加[1]。PKC的活化還可以抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，導致NO生成降低，進而抑制由NO介導的環磷酸鳥苷(cGMP)合成，引起血管收縮功能的改變。此外，PKC能夠調節血小板的黏附、聚集與分泌功能，刺激血管內皮細胞Von Willebrand因子的生成，增加血漿或組織中纖溶酶原活化物抑制(PAI-1)的含量和活性，從而促進了糖尿病血管病變的高凝、低纖溶和高血液黏度的形成。

1.1.3 糖基化終末產物(AGEs) 近年的研究證明蛋白質、脂質以及DNA等與還原糖之間形成的非酶促糖基化終末產物參與糖尿病腎病的發生。腎小球系膜細胞上有AGEs受體，AGEs與系膜細胞上特異性受體結合后，能增加系膜細胞對細胞因子的釋放和ECM的產生，進而導腎小球肥大和腎小球硬化的發生[2]。AGEs還能與一些膠原蛋白發生交聯，使蛋白質在組織中的沉積增加，ECM成分經非酶糖化后具有抗基質降解酶的能力，在體內降解緩慢。表現為DN患者系膜基質堆積、腎小球和腎小管基底膜的增厚，選擇性通透能力的喪失和蛋白尿的發生。此外，AGEs與血管內皮細胞上AGEs受體結合后使血管壁通透性增加，減少內皮細胞表面抗凝酶的表達，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs還能通過滅活NO，影響腎臟血流動力學。

1.1.4 葡萄糖轉運蛋白 細胞對葡萄糖的攝入需借助細胞膜上的葡萄糖轉運體來完成。葡萄糖轉運蛋白(GLUT)是調控細胞內糖攝入及糖代謝的第一道關卡，在介導糖尿病組織損傷中起重要作用。GLUT-1是腎小球系膜細胞上的主要葡萄糖轉運體。有研究發現，葡萄糖可以在沒有胰島素的情況下經GLUT-1進入細胞。系膜細胞內葡萄糖攝入的多寡是由GLUT-1介導的，其本身功能狀態是決定細胞內糖代謝的一個關鍵閥門，在血糖水平控制后已經啟動的GLUT-1功能亢進狀態如持續存在，也能導致細胞內葡萄糖的堆積及相應的病理改變。

1.2 血流動力學改變 糖尿病對腎臟血流動力學的影響包括兩個方面:一是全身高血壓的影響；另一方面是腎內血流動力學的改變。腎內血流動力學的改變直接參與了DN的發生，其中腎小球高濾過高灌注起關鍵作用。腎小球高濾過對腎小球三種固有細胞的功能均會造成不同程度的影響。腎小球高濾過使腎小球毛細血管切流壓增加，血管內皮細胞形態和功能隨之發生一系列變化。包括細胞內pH的變化，內皮細胞釋放和合成血管活性因子的異常以及血管反應性的改變[3]。腎小球內高濾過狀態同樣會導致腎小球系膜細胞和內皮細胞的損傷。腎小球內高壓力使腎小球毛細血管處在一種擴張狀態，進而對系膜區也造成一種牽張力。系膜細胞和上皮細胞在這種牽張力的作用下ECM合成增加，表現為系膜區增寬和腎小球基底膜增厚。腎小球高壓力、高濾過還能驅使血漿中一些大分子物質通過毛細血管壁并滯留在局部。血漿大分子物質在腎小球系膜區以及毛細血管壁的滯留進一步加重了系膜區增寬和腎小球基底膜增厚的程度。此外，血中大分子物質在系膜區的沉積還將刺激系膜細胞增殖，并使ECM的產生增加。

1.3 細胞因子的作用 細胞因子在DN發病中的作用涉及到腎小球血流動力學改變、ECM代謝、細胞增殖和細胞肥大等諸多方面。根據不同細胞因子各自作用的特點可將其大致歸納為參與腎小球血流動力學改變的細胞因子、胰島素樣生長因子(IGF-1)和血小板來源生長因(PDGF)。參與細胞肥大:轉化生長因子(TGF)-β、(IGF)-1；參與細胞增殖:PDGF、血小板生長因子(FGF)；影響胰島素信號傳遞:TNF-α、IGF-1；參與細胞凋亡:TNF-α、TGF-β1。其中以TGF-β1為核心因子，TGF-β1在DN發病中的作用可以概括為:促使腎臟細胞發生細胞肥大、增加系膜細ECM的產生、并通過增加基質降解酶抑制物活性，抑制基質降解酶合成而減少ECM的降解酶抑制物活性，抑制基質降解酶合成而減少ECM的降解。

1.4 高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸(Hcy)，又稱高半胱氨酸，是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸循環中S2腺苷Hcy水解反應后的產物，同時，又是胱硫醚β合成酶合成胱硫醚的底物。在蛋氨酸代謝通路中處于非常重要的地位。它將含硫氨基酸、還原型氨基酸、維生素B6、B12等代謝相互聯系起來，細胞內形成的Hcy有3種代謝途徑:①再甲基化途徑；②轉硫化途徑；③直接釋放到細胞外液。Hcy對微血管損傷的機制尚未明確，推測可能是異常增高的Hcy進入血液循環后，通過細胞內外的濃度梯度和載體被動的或主動的轉運到細胞內，產生許多具有毒性作用的反應氧系列，如過氧化氫、超氧化物陰離子、羥自由基等，使微血管內皮細胞的自由基清除系統的水平下降，產生大量自由基，啟動膜脂質過氧化反應，破壞細胞膜的完整性，導致微血管內皮細胞損傷和功能減退；另外，高Hcy還可以誘導微血管平滑肌細胞增殖，激活凝血因子，促進血小板黏附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成。血漿Hcy水平增高可能通過以上這些環節使糖尿病患者腎小球微血管內皮損傷、血栓形成、微循環障礙、組織缺氧導致微血管病變的發生發展，從而引起和促進DN。

2 DN的治療進展

在DN的治療研究中，針對DN發病機制各個主要環節所做過的干預實驗，如醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C受體阻滯劑、針對導致DN發病的細胞因子阻滯劑等，雖然大多在動物實驗中取得理想的效果，但在人類DN的驗證中或結果不滿意或副作用過大，大多未能實際應用[3]。因此在實際的臨床DN治療仍主要包括以下幾個方面。

2.1 控制血糖 糖尿病早期表現為腎小球濾過率增高及腎臟增大，當血糖得到及時有效的控制時，這種改變可以恢復，此外控制高血糖可減少糖基化終末產物生成，減少糖基化終末產物對腎臟損害[4]英國糖尿病前瞻性研究顯示，強化治療控制血糖可以明顯減少糖尿病患者發生微量白蛋白尿和臨床DN的危險[5]。最近研究顯示，血糖控制與嚴格的血壓控制一樣能改善DN進程，提高患者生存率。血糖控制的標準目前推薦是:空腹血糖＜610mmol/L，餐后2h血糖＜810mmol/L，糖化血紅蛋白＜612%。但過于嚴格的血糖控制將增加低血糖的發生危險，尤其是老年和腎功能嚴重受損患者，因此糖化血紅蛋白控制在＜710%即可。對于降糖藥物的選擇，并發有DN的糖尿病患者，胰島素應盡早使用，可以有效控制血糖且無肝腎損害，在腎功能不全時，宜選用短效胰島素，以防止胰島素在體內潴積發生低血糖。其他口服降糖藥物:α糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類相對安全。促胰島素分泌劑除格列喹酮和瑞格列奈外，其他藥物應盡量避免使用。由于雙胍類藥物以原形由腎臟排出，在體內潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因此腎損害達臨床DN以上者不宜使用。近來對噻唑烷二酮類的研究顯示，其除了有降糖作用外，還可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，減慢DN進程，其機制可能是:噻唑烷二酮類減少糖尿病患者腎系膜區基質擴張，噻唑烷二酮類激活系膜細胞的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)或過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)發揮局部的基因調控作用，同時噻唑烷二酮類還能降低動物的三酰甘油和游離脂肪酸，從而達到保護腎臟的作用[6]。

2.2 控制血壓 大量的研究顯示，控制糖尿病患者的高血壓狀態，可明顯減少DN的發生和發展、減少終末期腎病的發生[5]。血壓控制的目標:成年人控制在＜130/80mmHg(1mmHg=01133kPa)，對于尿蛋白定量＞110g/d的嚴重DN，血壓應控制在＜125/75mmHg。對于降壓藥物的選擇，大量循證醫學已證明，血管緊張素轉換酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)通過調節蛋白激酶C、腎素-血管緊張素系統活性減少DN尿蛋白的排出，減慢腎病進展速度。其主要通過以下途徑:①血壓依賴性血流動力學效應，降低系統高血壓而間接降低腎小球內“三高”(高血壓、高灌注、高通透)；②非血壓依賴性血流動力學效應，擴張出球小動脈強于擴張入球小動脈而直接降低腎小球內“三高”；③非血流動力學效應，改善腎小球濾過膜的通透性及減少細胞外基質蓄積，從而有效減少尿蛋白及保護腎臟功能，達到保護DN作用[7]。美國腎臟病協會2004年年會報道，對伴有大量蛋白尿的DN聯合應用ACEI和ARB療法，結果證實，兩藥合用較雙倍劑量單藥能顯著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，兩藥聯合使用可以降低致纖維化生長因子的水平。除了合并有高血壓的DN患者應首選ACEI和ARB治療外，血壓正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌證后，這兩類藥物應作為DN預防和延緩發展的常規治療，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前認為ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB時應監測腎功能，如果血清肌酐升高35%以上應停用。如果ACEI和ARB仍沒能理想的血壓控制，應聯合使用鈣離子阻抗劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑。

2.3 低蛋白欽食 高蛋白飲食使體內含氮產物增加，增加腎小球濾過率，加重腎臟損害。對已發展致DN患者ADA建議:早期DN的患者蛋白攝入為0.8～1.0g/(kg·d)，進入臨床DN為0.8 g/(kg·d)，腎小球濾過率下降者蛋白質的量為0.6g/(kg·d)，蛋白質占總熱量不超過10%，并以優質動物蛋白為主，并可適當補充α酮酸制劑。限制蛋白質后有可能引起營養不良，應增加熱卡建議125.5～146kJ/(kg·d) 。

2.4 調整異常的脂代謝 糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常。高血脂除引起動脈硬化外，還可直接損傷腎，低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白具有化學趨化作用，它被巨噬細胞攝取后可刺激其產生生長因子及細胞因子，可促進腎細胞間質纖維化改變。同時，氧化低密度脂蛋白還能增加氧自由基的產生，促進腎小球內過氧化物陰離子的生成，加快DN的進展[8]。血脂控制的目標為:總膽固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白＞1.1mmol/L，三酰甘油＜1.5mmol/L。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調脂藥。以血清膽固醇升高為主首選他汀類調脂藥，以三酰甘油升高為主宜選貝特類。他汀類調脂藥除有調脂作用外，還可抑制單核細胞趨化因子基因的表達、減少纖維化因子的產生，從而延緩DN進程[9]。

2.5 終末期腎病的治療 據統計1型糖尿病從診斷到臨床DN平均約19年，持續蛋白尿到死亡平均6年，總病程25年左右，2型糖尿病有時診斷時已發展至Ⅳ期或Ⅴ期DN。此外，V期DN常并發有心、肺功能的受損，因此，Ⅴ期DN的治療除了更加嚴格的血壓控制和低蛋白攝入外，透析是延長壽命改善生活質量的重要手段，并傾向于早期透析。當腎小球濾過率降至15ml/min時應開始選擇腹膜或血液透析治療。DN腎衰竭患者經透析5年的存活率可達28%左右。腎移植也是腎病Ⅴ期治療的重要手段之一。

2.6 生活方式的改變 包括限制蛋白質的攝入量，禁止吸煙和加強體育鍛煉。吸煙不僅是心血管疾病發展的危險因素之一，而且是DN的危險因素。2001年的糖尿病慢性并發癥調查顯示，吸煙較空腹血糖、舒張壓、三酰甘油水平對DN損害更大。禁煙可以減少DN進展的危險性達30%[10]。運動不僅可以減少體內脂肪的含量，還可以增加胰島素的敏感性。

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