消化系統疾病治療的合理用藥

蘇金石 胡兵 程望林

在目前臨床疾病的研究中，致病機制的進一步闡明及新藥的開發日新月異使消化系統疾病的藥物治療出現了前所未有的進展。然而隨著消化疾病用藥品種的日益增多或多藥并用，不合理用藥現象亦隨之出現，不同程度地影響了臨床治療效果，增加了藥源性疾病的發生率。重視消化疾病治療的合理用藥，規范臨床用藥方案，可有效降低藥物不良反應的危害，提高療效。

1 抑酸藥

抑制胃酸分泌是有效地治療胃食管反流疾病(GERD)、Barrett食管(BE)、消化性潰瘍(PU)及各種與胃酸相關的疾病的基礎。目前常用的抑酸劑是H2受體拮抗劑(H2RAs)及質子泵抑制劑(PPIs)。H2RAs主要與組胺競爭壁細胞上的H2受體，減少胃酸分泌，臨床應用的H2RAs的抑酸強度以西米替丁最弱，雷尼替丁和尼扎替丁稍強，法莫替丁最強。法莫替丁具有特異性高和抑制夜間胃酸分泌的作用顯著之特點，對胃酸分泌量的抑制能維持在12h以上，長期服用不引起激素拮抗作用。H2RAs由于其價格適中，不良反應小，治療有效，因而尚能適應我國國情；但是由于其主要抑制空腹酸分泌和夜間酸分泌，對進餐后酸分泌抑制作用弱，抑酸療效不及PPIs，需要頻繁服用，國外已不把它作為主要用藥。質子泵抑制劑(PPI)能阻斷壁細胞微泌管膜上的質子泵，使H+排出細胞受阻，口服后能迅速提高胃內pH值，其抑酸作用強，持續時間長，提高抗生素對幽門螺桿菌的除菌效果，其抑酸作用強于H2RAs，在國外已經取代H2RAs和動力藥物成為一線藥物，第1代PPI奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑臨床應用表明起效較慢、抑酸效果不夠持久，新一代PPI埃索美拉唑抑制胃酸分泌的優勢在于能持續提高胃內pH值，抑酸作用更強，更有效，抑酸作用起效快，全天維持較高的抑酸水平。

2 制酸劑(或稱抗酸劑)

該類藥物能中和胃酸,降低胃蛋白酶活性,并在潰瘍表面形成凝酸性保護膜,減輕酸性胃內容物對胃黏膜的損傷,對緩解高胃酸分泌引起的疼痛等癥狀有效,但要使潰瘍愈合,則需要長期多次服用才能奏效,但用它對治療Hp不可取。目前常用的制酸劑有鋁碳酸鎂(也稱達喜)、氫氧化鋁凝膠、氫氧化鎂鋁、碳酸鈣等。其中達喜的作用備受重視，其有獨特的網狀結構，可以中和胃酸和在酸性環境中結合膽汁酸，到達腸道堿性環境中再釋放膽汁酸，故其不影響膽汁酸的腸肝循環；此外達喜還能改善黏膜的血流量，清除部分損傷因子等作用。

3 黏膜保護劑

常用的有膠體次枸櫞酸鉍、雷尼替丁枸櫞酸鉍、硫糖鋁、米索前列醇、替普瑞酮、瑞巴派特等等。膠體次枸櫞酸鉍需要在胃酸的作用下才能以鉍鹽的形式沉積于胃黏膜，保護潰瘍面以促進潰瘍愈合和炎癥的消除并發揮抗Hp作用。硫糖鋁也需要在酸性環境下才能離子化形成硫酸蔗糖復合陰離子發揮黏膜保護作用，中和胃酸并吸附胃蛋白酶和膽酸，有利于黏膜的再生和潰瘍的愈合，其主要的副作用為便秘，不宜于與西米替丁等制酸劑合用影響療效。米索前列醇具有抑制胃酸分泌、增加胃十二指腸黏膜黏液分泌碳酸氫鹽和增加黏膜的血流量作用，對NSAID引起的胃黏膜損傷有保護和防治作用，臨床上主要用于防治NSAID引起的胃黏膜損傷。

4 胃腸動力藥物

目前臨床最常用的這類藥物有甲氧氯普胺(胃復安)、多潘立酮(嗎叮林)、依托比利、西沙比利、莫沙比利、替加色羅和紅霉素以及紅霉素的改良品種等等。各自有其適應證以及注意事項，其中近年對依托比利、西沙比利、莫沙比利、替加色羅和紅霉素以及紅霉素的改良品種應用變化較大，西沙比利因在國外發現其可以引起QT間期延長，可以導致致命性心律失常已退市；莫沙比利作用和西沙比利類似，而對結腸運動無影響(現尚有爭議)，它為第一個沒有多巴胺(DA2)受體拮抗作用的新型胃腸動力藥，臨床療效好,不因起QT間期延長,故具有更好的安全性,可為醫生和患者提供更多的選擇。紅霉素以及紅霉素的改良品種已證實為高效的胃動素樣受體激動劑,可以增加LES壓力,對食管運動無影響,加強胃收縮力,增加胃排空,加快口盲腸通過時間,但對小腸的動力影響仍不肯定,對結腸無促動力作用，但由于其不良反應大并沒有得到廣泛應用,其改良品種現多處在臨床試驗階段。需要注意的是:抗酸藥需要胃腸蠕動減慢,一方面中和部分胃酸,另一方面在潰瘍面形成保護膜,以加速愈合;抑酸藥與胃腸動力藥物合用增加胃腸蠕動，縮短了這些藥物在胃內停留的時間，必然使其作用減弱，要盡量避免合用；對胃粘膜脫垂的診治首先確定屬于哪一種類型，即胃-十二指腸脫垂或胃－食，前者不宜應用促動力藥物，以免加重癥狀[1]。

5 助消化藥

是指能促進胃腸消化過程的藥物，且多數是消化液中的主要成分。目前主要制劑有多酶片、康彼身、達吉和得每通等，屬胰酶的替代用品，含有胰酶、脂肪酶、蛋白酶、淀粉酶等，能促進蛋白質、脂肪及碳水化合物的消化吸收，促進腸內氣體排出，消除腹部脹滿感，由于具有促膽汁分泌作用，因而可促進脂肪和脂肪酸分解。主要用于慢性胰腺炎、胰腺切除術后胰腺功能不全引起的腹部脹滿、上腹不適、食欲不振、脂肪便等消化不良；膽汁分泌不足、膽囊切除患者的消化不良；胃切除術后引起的消化不良。胰酶保持活性得最佳pH應大于6.0,pH＜4.0脂肪酶失活，而當pH＜3.5時，胰蛋白酶也會失活，故可同時給予制酸劑，以增強胰酶制劑的療效。但在應用腸溶的胰酶膠囊時不應同時使用制酸藥，因為胃內pH升高可使對pH敏感的腸溶膠囊在胃內即釋放胰酶而不能發揮最佳的消化作用，此外，乳酶生和消脹片也是最常用的助消化藥。乳酶生片又稱表飛鳴，含有大量活的乳酸桿菌，在腸內能分解糖類生成乳酸，從而抑制腸內病原菌的生長繁殖，且能防止蛋白質發酵和減少腸內產氣，故適用于治療消化不良、腸脹氣及小兒飲食失調引起的腹瀉等癥，也可輔助治療長期使用廣譜抗生素導致的菌群失調癥。此藥不宜與抗菌藥物或吸附性藥物(如藥用炭等)合用，以防抑制或殺滅乳酸桿菌。消脹片含有二甲硅油與氫氧化鋁成分，可降低胃腸內氣體微泡的表面張力，以促使微氣泡破裂而釋放出氣體，排出體外，適用于治療胃腸脹氣，在氣體排除后，有助于消化，但過多服用，易引起便秘。

6 止瀉藥物

腹瀉是常見消化病，有感染和非感染性之分。WHO根據感染性腹瀉病原譜的組成及部分細菌性腹瀉有自愈傾向的特點指出，90%腹瀉病人不需要抗菌藥物治療。實際上目前臨床上治療腹瀉病人抗菌藥物使用率達50%～90%，存在著抗生素使用過多、過濫的現象，會導致患者腸道菌群失調，進一步加重腹瀉、延長病期；同時抗生素的濫用還會增加細菌的耐藥性。近年來許多研究都嘗試著對感染性腹瀉施行非抗菌藥物治療，包括WHO推薦的具有減少腸黏膜細胞分泌、并促進腸細胞吸收功能，同時還具有吸附多種病原體和固定腸毒素的作用的思密達以及能增加腸道有益菌群的各種含有活菌的微生態制劑。

7 吸附／粘膜保護藥

常用的吸附藥有藥用活性炭、水合鋁鎂、白陶土／果膠；粘膜保護藥思密達、堿式碳酸鉍(次碳酸鉍)、鞣酸蛋白。這些藥物口服到大腸后，可通過吸附或收斂作用減少腸內容對腸壁的刺激，或使結腸粘膜減少滲出而發揮止瀉作用，但藥物本身無殺菌作用。思密達含天然雙八面體蒙脫石微粒，它不僅能吸附各種致病的生物因子(輪狀病毒、致病性桿菌、霍亂孤菌、空腸彎曲菌等)，能覆蓋胃腸道黏膜增強黏膜屏障，起到螯合膽鹽、清除致病菌及其毒素、扶植腸道正常菌群、減少腸道敏感性等作用，故成為消化道黏膜保護劑，為目前臨床治療各種急慢性腹瀉的常用藥物，但在細菌性痢疾等腸道感染需口服抗生素治療的情況下，兩類藥物合用應相隔2h以上，否則因思密達在腸道形成保護膜，抗生素不能發揮有效作用，且同服的抗生素也可被吸附隨糞便排出體外。

8 微生態制劑

在健康人體腸道內，雙歧桿菌占絕對優勢，為糞便總菌數的85%以上，當有害因素(如病原菌)侵襲腸道時，腸道內環境改變，雙歧桿菌、乳酸桿菌等數量明顯下降，大腸桿菌比例相對升高，出現微生態失調，導致腹瀉。微生態療法即是用正常菌制成活的生物制品，補充腸道內減少、缺乏的正常微生物，維持和調整微生態平衡，達到防病、治病、增進健康的目的。常用的活菌制劑有兩類，一是使用需氧菌消耗腸道內氧，使之成為厭氧環境，促使厭氧菌生長恢復菌群的平衡，該類藥物有地衣芽孢無毒株活菌制劑(整腸生)、酪酸菌(米雅BM顆粒、宮入菌)、蠟樣芽孢桿菌活菌劑等。另一類則直接補充腸道正常菌，如麗珠腸樂(雙歧桿菌活菌制劑)、培菲康(含腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞鏈球菌)、嗎咪愛(含乳酸活菌、糞鏈球菌、枯草桿菌)、聚克通(含乳酸乳桿菌、嗜酸乳桿菌、乳鏈球菌)、佳士康(腸球活菌制劑)等；活菌制劑原則上不與抗生素合用以免影響療效，若需同時應用抗生素以控制嚴重感染，可錯開服藥時間，或考慮應用死菌制劑(如樂托爾)或酵母菌制劑(如億活膠囊)，該類藥物不受抗生素的影向。

9 瀉藥和緩瀉劑

隨著飲食結構的改變及精神心理和社會因素的影響，便秘已嚴重影響人們的生活質量。國外通常在排除消化道的器質性病變后，采用訓練排便習慣、生物反饋、給高纖維飲食，無效者或頑固性便秘需要藥物治療，可給反復灌腸、緩瀉栓劑或鹽水灌腸。口服藥物治療方面，常選潤滑劑、如石蠟油；服高滲性瀉劑，如乳果糖、聚乙二醇；刺激性瀉劑，如番瀉葉等；多酚類，雙醋酚酊、酚酞、比沙可啶(雙醋苯啶)。許多學者對頑固性便秘不主張用這些瀉劑，雖然短時療效理想，但長期服用副作用大，停藥后可加重便秘。近年來采用的全消化道促動力藥莫沙比利治療頑故性便秘有效(尚有爭議)，但劑量大時副作用也大。使用低劑量的聚乙二醇治療慢性便秘比用乳果糖更有效，且患者的耐受性也更好。聚乙二醇同乳果糖類的滲透壓緩瀉劑不同，它不在腸道內被細菌降解，也不產生有機酸和氣體，不改變糞便的酸堿性，對腸道pH值沒有影響，廣泛用于成人便秘的癥狀治療；腸鏡及腸道手術前腸道準備。替加色羅(澤馬可tegaserod)是高選擇性的5-HT4受體的部分激動劑，刺激腸道嗜鉻細胞釋放鈣基因相關蛋白(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)和P物質，增加LES壓力和促進胃排空，調節環肌的松弛和收縮，加速結腸內容物的通過，減輕結腸、直腸膨脹時內臟的敏感性，能顯著改便秘型腸易激綜合征(IBS)的臨床癥狀，偶爾可引起腹瀉、腸鳴等不良反應。該藥于2002年上市，曾風光無限地隨2006年的羅馬Ⅲ標準推出后超過55個國家被批準使用，最初其治療女性便秘型腸易激綜合癥(C-IBS)有良好的療效，后被廣泛用于功能性胃腸病(FGID)的多種病中，但由于心血管不良反應，2006年已被美國FDA和我國國家食品藥品監督管理局(SFDA)停用，現在又被修改安全標示后重新使用。大腸水療曾是時新的便秘療法之一，現其療效經嚴謹的科學評價難以肯定，且使用中患者一般難以承受腹脹限制其應用。

10 抗菌素的選擇

根除幽門螺桿菌(Hp)：最新的2007年8月廬山會議“Hp若干問題的共識報告[2]”中，Hp根除的指征包括必須的有消化性潰瘍病、低度惡性MALT淋巴瘤、早期胃癌術后、胃炎伴明顯萎縮、糜爛；支持的有計劃長期使用NSAIDs、慢性胃炎伴消化不良癥狀、有胃癌家族史、不明原因的缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、其它Hp相關性胃病(淋巴性胃炎、胃增生性息肉、Menetrier病)、個人要求。推薦的有一線治療方案和補救治療方案(具體的在此省略)[3]。感染性腹瀉：感染性腹瀉是由各種病原微生物(包括病毒、細菌、真菌與寄生蟲)所致人體發生的腹瀉。有資料[3]表明在我國，只有約30%的腹瀉需用抗生素治療。若伴有膿血便或便常規檢查可見大量紅、白細胞及黏液明顯增加者，應取病人大便送細菌培養、病毒學檢查和寄生蟲學檢查，以便根據病原學檢驗結果及藥敏試驗正確選用抗菌藥物。膽道感染：膽道感染多與腸道菌群經十二指腸乳頭逆行感染有關，以革蘭陰性腸桿菌、厭氧菌、腸球菌和綠膿桿菌等為主，容易伴發菌血癥。因此選擇膽汁內高濃度的藥物尤其重要，尤其可能存在需氧菌和厭氧菌的混合感染，治療時應選用對厭氧菌有效的抗菌素(如甲硝唑等硝基咪唑類)。自發性腹膜炎(SBP)：自發性腹膜炎的病原菌主要來自腸道的革蘭陰性腸桿菌，厭氧菌少見，這與腹水中氧含量高及厭氧菌穿越腸壁黏膜屏障能力差相關。一般選用針對革蘭陰性桿菌并兼顧革蘭陽性球菌的抗菌藥物，選擇2～3種聯合應用，然后根據治療反應和細菌培養結果，考慮調整抗菌藥物。胰腺炎：因多數胰腺炎的發作與膽道疾病有關，故多應用抗菌藥物能夠有效地通過“血胰屏障”，到達胰腺組織內。預防性用藥一般推薦第三代頭孢菌素、亞胺培南。亞胺培南對革蘭氏陽性和陰性菌都有抗菌作用，且對厭氧菌有效，療效確切。第四代喹喏酮類抗生素：代表有環丙沙星、氧氟沙星都被廣用。

11 生長抑素類

目前人工合成并應用于臨床的有施他寧(stalnin)和善得定(又名奧曲肽或善寧)，施他寧為環狀14肽，與天然生長抑素化學結構和作用完全相同，半衰期短，僅1～3min，因此在應用時必須持續靜脈滴注，價格現大幅下將，臨床應用增多;奧曲肽為人工合成的8肽生長抑素類似物，具有耐蛋白酶水解的特點，半衰期達1～2h，且使用方便，可供皮下、肌肉或靜脈注射，臨床應用較廣。新開發或改進的品種較多，此類藥物還有許多其療效尚待臨床驗證。

目前生長抑素類被廣泛用于控制門脈高壓食管靜脈曲張破裂出血和重癥急性胰腺炎的治療，安全有效已被公認，而其他一些作用和用途正隨著其基礎和臨床研究而不斷被發現，應用前景廣闊。

12 護肝類

該類是促進受損的肝細胞再生，促進部分受損的肝細胞修復，保護肝細胞免于損傷或減輕損傷，常用的有益肝靈、甘草甜素、谷光甘肽、易善復等，近些年出現了上述藥的許多改進品種也有不錯的療效；這些藥物護肝各自有側重點，一般講需要臨床醫生根據病情選擇2～3個聯合(不同作用機理的藥物)即可，因許多藥物有肝反方面的副作用，護肝藥物一般不要過多過雜；療程原則上視病情而定，可以適當延長，尤使用有類激素樣作用的甘草甜素系列，一般2～3個月。

13 抗肝炎病毒類

2005年秋頒布的我國慢性乙型肝炎防治指南中將慢性肝炎的抗病毒提到前所未有的高度，即使達到肝硬化失代償期都要爭取抗病毒治療，抗肝炎病毒主要針對乙型或丙型病毒性肝炎，各自有不同的適應證(在此省略)，目前這類有確切療效的有干擾素簇、拉米夫定為代表的核苷酸類、其它以胸腺肽為代表的輔助治療藥，這三類中尤其最后者有多種，療效多不可靠，需要實踐驗證；在此重申現沒有一種公認的藥物或療法可以使乙型肝炎表面抗原(HBSAg)轉陰，2007年的干擾素治療乙肝的免疫峰會指出治療成功的最佳治療終點是HBSAg血清轉換，其次是HbeAg血清轉換,再次是HBV-DNA抑制[4]；時尚使用胸腺肽聯合上述二類中一個清除乙型肝炎病毒，即使達不到清除，亦可將乙型肝炎病毒在體內維持較低水平，處于低水平狀態乙型肝炎病毒發展成肝癌、肝硬化等概率較未抗病毒的高水平狀態的低得多。

14 退黃類

相對于以上護肝、抗病毒類這類藥物得研制發展要緩慢得多，臨床上膽紅素的變化往往伴隨護肝治療而隨之好轉，目前在中國運用最多的中成藥茵梔黃確實有促進膽汁排泄、降低轉氨酶的作用，尤其前者，但僅限于輕度升高的黃疸；其它有促進膽汁分泌、排泄的藥物還有思美泰、去氫膽酸、苯丙醇、利膽酚、羥甲香豆素、茴三硫、曲匹布通、亮菌甲素等，還有含上述成分的改進品種；退黃類治療藥物(中西藥在內)還有許多，在這點上祖國醫學確實有優于西醫藥的地方，但以西醫的評價論證體系驗證此還很不足。

15 水楊酸制劑

目前柳氮磺胺吡啶(SASP)仍然是治療炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD))的首選藥物，也是最常用的藥物之一。口服后被結腸內細菌分解成磺胺毗啶和5－氨基(5-ASA)。(5-ASA)是該藥起治療作用的主要成分，通過5－ASA抑制前列腺素的合成而發揮抗炎作用。若同時應用抗生素，將破環腸道菌群使細菌量減少，影響藥物的分解，降低療效。磺胺吡啶則是引起不良反應的主要原因，常見胃腸道反應，皮疹和粒細胞減少等。新的氨基水楊酸鹽類，其作用原理及效果與SASP相似，但副作用較SASP明顯減少。口服制劑：奧柳氮、巴柳氮及美沙拉嗪衍生物，美沙拉嗪衍生物包括緩釋放劑Asacol(如艾迪莎)；慢釋放劑Claversal、Mesasal、Salofalk(腸炎復)；延長釋放劑(控釋片)Pentasa(頗得斯安)；可局部用或直腸用的藥物：美沙拉嗪灌腸劑和美沙拉嗪肛栓劑。近些年來應用的5-水楊酸制劑及其控釋片因無需細菌分解可直接發揮作用，因此可不受抗生素應用的影響被引起高度重視。

消化系疾病的藥物治療還有其它許多類(包括中草藥、中成藥)，與其它專業藥物有相當多的交叉之處，相對于以上15大類用得較少，限于篇幅的限制在此不一一分別論述了。

[1]黃旭平,陳海鰲,王衡江.微波加藥物治療30例胃粘膜脫垂癥的體會[J].中國內鏡雜志,1998,4(2):68-69.

[2]中華醫學會消化病學分會,幽門螺桿菌學組/幽門螺桿菌科研協作組.第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告[J].中華醫學雜志,2007,88(10):652－655.

[3]高花蘭.非感染性腹瀉切忽濫用抗生素[J].家庭醫學,2007,9:25.

[4]叢珊,陸志檬.免疫控制慢性乙肝的最佳治療策略[J].中國醫學論壇報,2007,8:12.