多發性硬化的藥物治療進展

單敏 楊明妍 馮文勇

1 急性期大劑量激素沖擊療法

糖皮質激素可有效地抑制毛細血管擴張及白細胞浸潤，減少滲出，減輕組織粘連，還可誘導脂皮素、ACE、IL-10、血管緊張素Ⅱ等抗炎因子的合成，大劑量應用可抑制漿細胞和抗體的生成、抑制體液免疫。

用法：甲潑尼龍1000mg/d×3d，之后減為500mg/d×3d，隨后改為口服甲潑尼龍60mg/d×3d，逐漸減量[2]。應注意可能引起的皮質功能亢進綜合征、感染、潰瘍、心律失常、誘發精神病及癲癇等不良反應，以及腎上腺皮質萎縮或功能不全等反跳現象[3]。

2 免疫調節類藥物

2.1 IFNβ-1b Betaferon/Baterseron(IFNβ-1b)1993年獲美國FDA批準，成為世界上第一個用于治療多發性硬化的干擾素藥物，是目前唯一的、大劑量、高頻率治療早期多發性硬化藥物[4]。該藥可改善患者MRI T2相病灶，延緩臨床孤立綜合征的進展，早期應用可明顯改善預后。有實驗表明IFNβ-1b 250μg皮下注射，每周3次可明顯降低致病特異性白細胞活性，減低MS的復發率，但18個月后多產生中和抗體，療效下降。不良反應為易疲勞、注射后4～8h多發性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種中樞神經系統原發性獲得性脫髓鞘性疾病，研究表明，MS是由CD4+Th1細胞介導的自身免疫性疾病[1]。腦白質脫髓鞘是其主要的病理特點，常伴有神經膠質細胞增生，臨床上以病變部位多發性且易復發為主要特點，病理表現為多灶性，患者多以突發的肢體強直性痙攣、麻木、無力、疼痛、瘙癢或單眼視力障礙就診，MS以復發-緩解(R-R)型多見，復發后病情惡化常導致癱瘓。因病因及發病機制尚未完全明確，所以給疾病的早期診斷和治療帶來一定的困難，目前主要的治療方法有：急性期激素沖擊治療、免疫調節類藥物、免疫抑制類藥物及對癥治療，現已從分子生物學水平入手研究MS的發病機制，以尋找更有效的治療方法。可有體溫升高、心率加快及生長激素水平升高等。

2.2 IFNβ-1a rebif及Avonex都能夠降低特異性白細胞活性，減低MS復發率，延緩病情進展。與IFNβ-1b相比IFNβ-1a的活性更高，產生中和抗體的時間較晚。常見的副作用有流感樣癥狀，包括疲勞、頭痛、寒戰、惡心、嘔吐等，抑郁及癲癇病人應慎用此藥，孕婦禁用，心臟病病人使用時要密切監測。

2.2.1 Avonex 屬INF-β1a，結構上與INF-β完全相同，產生于培養的哺乳動物細胞，FDA推薦劑量為30μg肌肉注射，每周1次，可治療復發性MS。與rebif相比，其降低復發率較差且易產生耐藥性，若用Avonex有復發則可換為大劑量rebif或Betaseron。

2.2.2 rebif rebif提取于中國倉鼠卵巢細胞，結構上與Avonex相同。22μg或44μg皮下注射，每周3次，實驗表明，早期應用可有效地緩解復發[5-6]。在EVIDENCE試驗中rebif及Avonex 對RRMS患者進行雙盲比較，rebif 復發率較低，療效與類固醇激素相當[7]。

3 免疫抑制類藥物

3.1 米托蒽琨 美國FDA已批準用于MS的治療，推薦劑量為12mg/m2靜脈注射，3個月1次。Kita等[8]發現，米托蒽醌能減少復發緩解型MS的發作頻率，延緩神經功能障礙的進展，減低MRI T2加權相病灶的數量，但該藥心臟毒性較大，故多用于其他治療方法無效者。

3.2 硫唑嘌呤 可干擾細胞周期，影響淋巴細胞分化，適用于不能耐受糖皮質激素、大劑量免疫球蛋白的患者，對MS的復發有一定作用。常用劑量為2mg/(kg·d)，1～3個月起效，主要不良反應為骨髓抑制、肝毒性、胃腸道反應等。

3.3 環磷酰胺 適用于其他免疫調節劑無效或合并腫瘤的MS患者，常用劑量為2mg/(kg·d)，逐漸增量，但應注意及時檢查肝、腎功能。不良反應較多，包括：胃腸道反應、骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染、脫發等。

3.4 甲氨蝶呤 小劑量甲氨蝶呤對繼發進展型MS有效，應注意肺纖維化、肝腎毒性等不良反應。

3.5 免疫球蛋白(IVIG) 免疫球蛋白能改變輔助型T細胞細胞因子的平衡，下調炎性因子，Sorensen等[9]研究發現大劑量免疫球蛋白可減少復發率及病灶數目，僅對復發緩解型MS有效，對復發進展型和原發進展型MS無效[10-11]。免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，3～5d為1療程，可有效緩解MS復發，療效優于糖皮質激素，但合用糖皮質激素效果更好，缺點是價格較高。

3.6 單克隆抗體(natal izumab) 單克隆抗體可在多個環節阻斷MS的進展，通過阻止激活的T細胞通過血腦屏障阻斷自身免疫應答，降低MS復發，但可引發多灶性白質腦病，目前已停用[12]。

4 他汀類

他汀類藥物可減少白細胞向中樞神經系統的趨化，抑制炎性T細胞的激活，從而抑制炎性介質在中樞的表達，他汀類藥可口服，用藥安全，但用藥時間、劑量等問題還需進一步研究[13]。

5 血漿置換

血漿置換是將血漿中與疾病相關的自身免疫復合物清除，對延緩MS的進展有一定效果，但長期應用會導致低血壓、深靜脈血栓等不良反應，且價格昂貴。

6 造血干細胞移植

造血干細胞(HSC)具有高度分化性及重建免疫的功能，造血干細胞移植的實質就是進行免疫重建，使中樞神經系統免疫耐受，達到治療MS目的。MS造血干細胞移植分為自體骨髓移植和自體外周血干細胞移植，其療效基本相同，Fassas等[14]對15例進展型MS進行了自體外周血干細胞移植，移植后大多數患者病情得到緩解[15]，與其它治療方法相比造血干細胞移植的療效明顯，但死亡率在7%左右[16]，還可能發生嚴重的周圍性神經炎[17]，只有在其他療法無效的情況下才考慮使用。

MS是中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，癥狀和體征具有空間和時間的多發性，這就要求我們對MS的治療應趨于個體化，研究表明：多個基因參與了MS的發生與進展，隨著對MS發病機制的進一步認識，免疫干預的進一步完善及分子生物學技術的飛速發展，我們對MS一定會有更加深入的了解。

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