衰老本質及其研究進展

周暄宣 鮑沈平 楊倩 王四旺

隨著遺傳學、分子生物學、細胞生物學和分子免疫學等科學的飛速發展，人類對于衰老(ageing)的認識從整體動物水平推進到了細胞、分子水平，大量的實驗證據促使許多新學說的提出。

1 衰老的本質

衰老又稱老化，通常是指在正常狀況下生物發育成熟后，隨年齡增大，自身機能減退，內環境穩定與應激能力下降，結構、功能逐步退行性變，趨向死亡且不可逆轉的現象[1]。衰老分為生理性衰老(physiological senility)、病理性衰老(pathological senility)。前者指生物體隨增齡發生的、漸進性形態結構與生理功能不可逆的退行性變化，即正常衰老；后者指疾病或異常因素導致的衰老加速，即異常衰老[2]。

2 衰老相關重要學說

2.1 遺傳程序學說，也稱生物鐘學說[3]“核內DNA控制著個體的衰老程序”是本學說的中心思想，相關假說有某修飾基因抑制作用喪失致衰[3]；DNA分子修復能力下降致衰；干細胞老化致衰[4]；重復利用基因枯竭致衰等。

2.2 脂褐素累積學說 “脂褐素在神經、肌肉等組織器官廣泛沉著對機體的損害致衰老”是本學說的中心思想。

2.3 差錯災難學說 “結構蛋白合成過程中隨機發生的摻入氨基酸種類或氨基酸排列位置錯誤的指數增加，使細胞乃至個體衰老、死亡”是本學說的中心思想。

2.4 自由基學說[5]自由基功能具有雙重性，低濃度自由基是維持健康所必須的；過量自由基對不飽和脂肪酸、蛋白質、核酸、細胞外可溶性成分及膜脂質等具有破壞作用。該學說認為將自由基維持適當水平，維持氧化和抗氧化防御之間的平衡可以抗衰老。

2.5 交聯學說 該學說認為，膠原纖維不溶性、化學穩定性、僵硬度增加，是機體衰老的原因之一。

2.6 體細胞突變學說 突變引起細胞形態變化及功能失調、喪失是人體衰老的另一重要原因。

2.7 免疫機能退化學說 一是免疫功能衰老造成機體衰老；二是自身免疫即細胞積極自身破壞過程在衰老過程中起決定性作用。

2.8 內分泌功能減退學說 此說認為下丘腦、垂體、腎上腺是調節衰老過程的主要場所，神經元及有關激素的功能下降，導致或調控全身功能退行性變化，以神經-內分泌系統的影響尤為突出。

2.9 炎性衰老學說[6]此說由Franceschi等在2000年首次提出，認為“促炎癥反應狀態慢性、進行性升高”是衰老主要特征，目前該學說內容較貧乏，尚需進一步充實。

2.10 祖國醫學衰老相關學說 中醫學對人體長壽以及衰老的相關論述自《內經》起歷代就有闡述，包括心理、生理兩方面。生理方面被大多數學者公認為腎虛致衰說，腎藏精，為先天之本，元陰元陽之根，人體的一切生理功能都是由腎主持，故歷代醫學文獻延年益壽中藥大都以補腎為主。

3 衰老動物模型

3.1 按實驗動物分類 注射D-半乳糖、β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，β-AP)、輻照γ射線和去除胸腺等方法復制的衰老大鼠模型[7-9]；臭氧損傷和衰老加速小鼠(senescence accelerated mouse，SAM)模型[10-11]；虹鰣魚(guppy)、斑馬魚(zebrafish)和魚(killifish)等繁殖能力較強，遺傳信息較穩定，衰老特征較明顯的小型實驗魚模型；染色質組小，器官復雜，內分泌系統完整的果蠅模型；研究錯折疊蛋白在老年病發病機制中作用的線蟲模型；靈長類動物模型。

3.2 按實驗方法分類

3.2.1 臭氧(O3)損傷法 采用臭氧損傷法使大鼠體內產生過多氧自由基，誘發生物膜損傷，使動物出現超氧化物歧化酶(SOD)活力下降，同時增齡物質丙二醛(MDA)含量增高，從而出現衰老癥狀。

3.2.2 D-半乳糖注射法 利用D-半乳糖使機體細胞糖代謝及脂代謝紊亂，破壞并消耗機體抗氧化防御系統使自由基積聚，同時使機體細胞膜脂質受損，過氧化脂質、脂褐素增高，出現衰老。

3.2.3 自然衰老法 正常生存條件下，讓動物自己進行生理發育-衰老的模型。

3.2.4 摘除胸腺致衰老 使細胞免疫功能低下、缺損，加快衰老。

4 抗衰老相關藥物

4.1 西藥 多從衰老癥狀入手，相關藥物包括抗氧化類藥物，抗動脈硬化藥物，激素類藥物，微量元素等。

4.2 中藥 中藥多從滋補養身入手，分單味中藥及復方制劑。前者包括增強體力，抗疲勞，改善情緒、睡眠狀況，增強心臟功能，改善大腦供血的人參；加強身體抵抗能力，提高耐缺氧能力和增強機體的非特異性免疫功能的刺五加；改善大腦智力活動，用于神經官能癥的五味子；強力補氣劑黃芪；滋補強身的鹿茸等。后者包括經典成方、民間驗方，如金匱腎氣丸、右歸飲、四君子湯、六味地黃湯等。

5 衰老相關的討論

從《內經》中的精辟闡述到現代各具代表性的理論學說，衰老已被關注了上千年，各有千秋的理論學說大都過于片面，無法詮釋衰老過程，更無法阻斷衰老進程。

衰老是人體內部各因素以及外在生存環境在生命活動過程中不斷相互作用、相互影響的綜合結果。生存環境的惡劣、心理狀況的不佳、體內物質水平失衡，都會使衰老提前到來。生存環境只能自我調整適應；心理狀況及體內物質水平卻可借助藥學手段達到平衡。

中醫藥相關心理學說：怒傷肝，喜傷心，思傷脾，悲傷肺，恐傷腎，反之亦成立。那么建立一系列互補互疏的藥物，是否可通過平衡臟腑而穩定心情，從而延緩衰老呢？中藥的效果可通過現代藥物研究手段，從公認指標考證，即中醫理論與西醫理論結合，用中藥的理論篩選藥物、指導實驗，即從宏觀入手，以形補形，調節體內各物質間平衡；用西藥的手段方法評價藥物，可從微觀入手，以癥觀本，考察藥物得有效性。若建立可逆型腎衰模型，在考察腎相關指標外重點檢測細胞DNA甲基化、端粒酶活性表達、β-半乳糖(β-GAL)、自由基及P53基因等衰老金指標，可有效篩選藥物的有效性及抗衰老成藥性；另可根據中醫理論“腎虛致衰說”建立除腎外其他臟器損傷模型，通過考察相關指標比較單純補腎是否可以延長實驗動物壽命或提高實驗動物健康程度。

總之，研究衰老任重道遠，各學說間的大融合勢在必行，希望這種學科融合會帶給藥物研發者開拓性思維，從而研發出抗衰老高效藥物。

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