蘇拉明在眼科應(yīng)用的研究進(jìn)展

張小建 王林洪

(華北煤炭醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科 河北 唐山 063000)

蘇拉明(分子式C51H34N6O23S6Na6，分子量1429.21)是一種多磺酸萘醌鹽類，合成聚陰離子化合物，用于治療非洲錐蟲(chóng)病和盤(pán)絲尾蟲(chóng)病。1986年初，試用于治療艾滋病，1987年后，人們開(kāi)始研究這種化合物治療惡性腫瘤的可能性，發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)大的藥理作用，其機(jī)制阻斷生長(zhǎng)因子和相應(yīng)受體結(jié)合，并對(duì)蛋白酶類有一定的抑制作用。近年來(lái)對(duì)蘇拉明抑制體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞及增加抗青光眼術(shù)后療效的研究已有報(bào)道，本文對(duì)蘇拉明在眼科的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 蘇拉明在眼科應(yīng)用的基礎(chǔ)

蘇拉明藥物為白色粉末，易溶于水，其水溶液相對(duì)穩(wěn)定。但藥物口服吸收差，皮下或肌肉注射可引起嚴(yán)重的局部反應(yīng)，一般靜脈給藥，在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%以上，很少發(fā)生自身代謝，以完整的分子形式排出體外。蘇拉明的藥代動(dòng)力學(xué)特征以其為大分子物質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用，其血漿半衰期45～55d[1]，在血循環(huán)中可存留6個(gè)月，它不被組織吸收，不能透過(guò)血－腦屏障，也不能穿透血－房水屏障[2]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蘇拉明在玻璃體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)113.88h[3]。現(xiàn)蘇拉明為研究的較為深入的抗血管形成的化合物之一，它是一種生長(zhǎng)因子抑制劑的原型，能抑制體內(nèi)數(shù)種生長(zhǎng)因子的有絲分裂活性[4]。一般研究認(rèn)為，蘇拉明抗腫瘤作用與藥物濃度及作用時(shí)間呈依賴關(guān)系，其過(guò)程是緩慢的，且在停藥后細(xì)胞可以獲得繼續(xù)增殖，從而表明蘇拉明是一種細(xì)胞增殖抑制藥物而非細(xì)胞毒性物。

2 蘇拉明對(duì)于青光眼術(shù)后瘢痕形成的抑制作用

青光眼濾過(guò)手術(shù)的成功依賴于手術(shù)切口部位各種眼組織處于不同的愈合狀態(tài)，即結(jié)膜組織完全愈合，結(jié)膜下、鞏膜及鞏膜表層組織不全愈合與虹膜周切口不愈合。成纖維細(xì)胞是鞏膜瓣周?chē)錾M織主要類型，使用蘇拉明能抑制復(fù)雜青光眼病例小梁切除術(shù)后的纖維化，與絲裂霉素相比，蘇拉明能降低嚴(yán)重低眼壓、脈絡(luò)膜脫離和視力嚴(yán)重?fù)p失的發(fā)病率，而抑制纖維化的成功率幾乎是一樣的。手術(shù)區(qū)域局部出現(xiàn)大量生長(zhǎng)因子和炎癥性細(xì)胞因子，這些因子促進(jìn)炎癥細(xì)胞的局部趨化，刺激成纖維細(xì)胞移行、增殖，刺激新生血管形成及細(xì)胞外基質(zhì)的合成與收縮[5]。通過(guò)觀察蘇拉明對(duì)體外培養(yǎng)的Tenon囊成纖維細(xì)胞增殖的影響，證實(shí)蘇拉明抑制青光眼患者Tenon囊成纖維細(xì)胞增殖，而且具有時(shí)間－劑量－效應(yīng)關(guān)系。對(duì)于細(xì)胞周期的分析表明，蘇拉明能將Tenon囊成纖維細(xì)胞阻抑于G0/M期[6]，為蘇拉明治療青光眼術(shù)后瘢痕形成提供了有力的依據(jù)。還有蘇拉明用于兔青光眼濾過(guò)術(shù)中及術(shù)后，證實(shí)有抗增殖作用[7]。但蘇拉明抑制成纖維細(xì)胞的最低濃度及劑量－效應(yīng)關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。術(shù)中與鞏膜瓣下放置浸有蘇拉明200～300mg/mL的棉片5min，與抗青光眼濾過(guò)道粘連常用藥物絲裂霉素Co2 mg/mL 5min有同樣的作用效果，而且蘇拉明未見(jiàn)明顯并發(fā)癥，未發(fā)現(xiàn)對(duì)眼部有任何毒副作用，有望成為新的抗青光眼手術(shù)濾過(guò)道瘢痕的藥物[8]。

3 蘇拉明預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后后囊膜混濁的作用

后囊膜混濁(posterior capsule opacification，PCO)是白內(nèi)障囊外摘出術(shù)后發(fā)病率很高并影響患者術(shù)后視力恢復(fù)。現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，一些生長(zhǎng)因子可明顯促進(jìn)體外培養(yǎng)的晶狀體上皮細(xì)胞(1ens epithelial cells，LECs)的增殖，此外LECs可終身表達(dá)于某些生長(zhǎng)因子受體[9]，也說(shuō)明了生長(zhǎng)因子在LECs增殖和PCO的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。蘇拉明作為一種生長(zhǎng)因子拮抗劑，能夠抑制多種生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，抑制生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，抑制多種酶的活性，防治白內(nèi)障術(shù)后后囊膜混濁。將蘇拉明作用于體外培養(yǎng)的牛晶狀體上皮細(xì)胞(bovin lens epithelial cells，BLECs)，發(fā)現(xiàn)隨著蘇拉明作用時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加，其抑制BLECs增殖的作用逐漸增強(qiáng)。蘇拉明與BLECs作用4 d起，30mg/mL蘇拉明就能顯著抑制 BLECs增殖，而300mg/mL蘇拉明作用4h即能明顯抑制BLECs增殖，從抑制曲線可以看出300mg/mL和500mg/mL蘇拉明與BLECs作用4d和6d時(shí)其抑制率基本相同，說(shuō)明300mg/mL蘇拉明即可對(duì)BLECs達(dá)到最大抑制。對(duì)蘇拉明作用于BLECs的細(xì)胞周期分析表明，蘇拉明能將BLECs阻抑于G0/M期。Ricck等[10]通過(guò)觀察證實(shí)蘇拉明有明顯的劑量依賴性抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖和移行的作用，在培養(yǎng)1～2h即可出現(xiàn)，而反應(yīng)細(xì)胞毒效應(yīng)的細(xì)胞溶解現(xiàn)象沒(méi)有出現(xiàn)，甚至高濃度時(shí)也沒(méi)有出現(xiàn)。結(jié)合其不參與體內(nèi)代謝、不被組織吸收、半衰期長(zhǎng)及不易透過(guò)血腦屏障等代謝特點(diǎn)，有望成為防治PC0的一種良藥。

4 蘇拉明在增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreo rentinopathy，PVR)中的應(yīng)用

Leschey.KH等[11]研究表明蘇拉明可以抑制不同生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞增殖。蘇拉明使其在抗PVR藥物中具有明顯的時(shí)效優(yōu)勢(shì)。De Souza[12]對(duì)家兔眼增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變抑制的實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，將實(shí)驗(yàn)組兔靜脈注射蘇拉明100mg/kg，1次/d，共15d，開(kāi)始給藥的第3d，玻璃體腔內(nèi)注射成纖維細(xì)胞，對(duì)照組按同樣方法給鹽水溶液并注射成纖維細(xì)胞，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組PVR程度顯著減輕，而且所用蘇拉明劑量(100mg/kg)未見(jiàn)視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)和其他副作用。盡管家兔眼模型不能完全等同于人PVR，但細(xì)胞的反應(yīng)與人相似，預(yù)示著蘇拉明可能成為治療人PVR的有效藥物。

5 蘇拉明對(duì)角膜新血管的抑制作用

劉祖同等[13]認(rèn)為角膜新生血管(CNV)的形成是損傷后新生血管形成因子與新生血管抑制因子(VEGF)平衡失調(diào)的結(jié)果。VEGF是目前確定的一種最直接的眼球內(nèi)新生血管形成因子。蘇拉明抑制VEGF表達(dá)，主要是抑制其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體KDR結(jié)合，機(jī)制可能是蘇拉明封閉了KDR胞外類免疫球蛋自插入?yún)^(qū)，抑制了VEGF誘發(fā)的KDR酪氨酸激酶磷酸化，從而阻抑了通過(guò)KDR的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[14]。馬艷梅等[15]研究蘇拉明對(duì)堿燒傷角膜新生管(CNV)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因－I(IGF－I)的影響的實(shí)驗(yàn)中表明論VEGF、IGFI參與CNV形成，蘇拉明通過(guò)降低角膜上皮中二者的表達(dá)，抑制角膜堿燒傷新生血管形成。通過(guò)實(shí)驗(yàn)建立兔角膜堿燒傷后的新生血管模型，加以蘇拉明干預(yù)，證實(shí)了蘇拉明具有抑制VEGF與IGF－I的作用，從而對(duì)CNV起抑制作用。

蘇拉明在治療青光眼術(shù)后瘢痕形成及增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變等治療中已取得一定的進(jìn)展，應(yīng)進(jìn)一步總結(jié)和研究其適應(yīng)證、藥劑劑型、給藥劑量、給藥次數(shù)、遠(yuǎn)期療效以及副作用，防止臨床濫用現(xiàn)象的發(fā)生，以免造成不可挽救的視力損害。對(duì)于蘇拉明應(yīng)用于眼前節(jié)疾病的報(bào)道甚少，今后應(yīng)進(jìn)一步研究其在眼前節(jié)疾病中的治療作用。

[1]Chang HC，F(xiàn)lanagan DR.Liposomal of suramin[J].J Pharmac Sci，1994，83(7):1043

[2]Woogd TE，Vansterkenburg EL，Wilting J，et al.Recent research on the biological activity of suramin[J].Pharmacol Rev，1993，45:177

[3]朱曉波，唐仕波，李加青，等.蘇拉明在兔眼玻璃體內(nèi)的藥物代謝過(guò)程研究[J].眼科研究，2005，23(6):600

[4]Rifkin DB，Moscatelli D.Recent development in the cell biology of basic fibroblast growth factor[J].J Cell Biol，1989，109(1):1

[5]Murali S，Hardten DR，De Martelaeres S，et a1.Effect of topically administered platelet derived growth factor on corneal wound strength[J].Curr Eye Res，1994，13(2):857

[6]胡義珍，雷 榮.蘇拉明抑制體外培養(yǎng)的Tenon囊成纖維細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)研究[J].眼科新進(jìn)展，2005，25(5):417

[7]要 博，衛(wèi)玉彩，任彥新.蘇拉明輔助用于兔小梁切除術(shù)中抗增殖作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].眼科，2009，18(1):51

[8]Akman A，Bilezik?i B，Kü?ükerd?nmez C，et al.Suramin modulates wound healing of rabbit conjunctive after trabeculectomy:comparison with mitomycin C[J].Curr Eye Res，2003，26(1):37

[9]Hongo M，Itoi M，Yamamura Y，et al.Distribution of epidermal growth factor receptors in rabbit lens epithelial cells[J].Invest 0phthalmol Vis Sci，1993，34(2):401

[10]Rieck PW，Kriegsch J，Jaeckel C.et al.Effect of suramin on proliferation and migration of len epithelial cells in vitro[J].0phthalmy，2004，101(1):73

[11]Leschey KHHines J，Singer JH，et al.Inhibition of growth factor effects in retinal pigment epithelial cells[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32(6):1770

[12]de Souza OF，Sakamoto T，Kimura H，et a1.Inhibition of experimental proliferative vitreoretinopathy in rabbits by suramin[J].Opthalmologica，1995，209:212

[13]劉祖國(guó).眼表疾病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.171

[14]李俊明.馬業(yè)新.蘇拉明對(duì)免髂動(dòng)脈血管成形術(shù)后內(nèi)膜增殖的影響[J].中圍臨床藥學(xué)雜志，2002，11(1):23

[15]馬艷梅，劉曉坤，白 瑜，等.蘇拉明對(duì)角膜堿燒傷新生血管抑制作用的研究[J].眼科研究，2009，27(4):285