非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征研究進展

林 毅

(天津市武清區人民醫院 天津 301700)

急性冠狀動脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)特指冠心病中急性發病的臨床類型，主要包括不穩定型心絞痛、ST段抬高心肌梗死與非ST段抬高心肌梗死[1]，因其均具有共同的解剖學基礎，即與斑塊的破損有關，從而提出ACS的概念。本文結合2007年美國心臟學會(American college of cardiology，ACC)與美國心臟病協會(American heart association，AHA)頒布的不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)或非ST段抬高型急性心肌梗死(non－ST－segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)診療指南、第10屆中國南方國際心血管病學術會議內容及各最新大型臨床研究成果等，就有關NSTE－ACS最新診治進展進行綜述。

1 急性冠狀動脈綜合征的病理學機制

急性冠狀動脈綜合征伴有或不伴有病變血管節段的痙攣。其病理過程包括:①穩定的纖維性斑塊逐漸阻塞。管腔致嚴重狹窄或完全閉塞;②含有較大脂質核心的不穩定斑塊破裂，血小板粘附。激活外源性凝血通路并伴隨急性血栓形成導致管腔迅速嚴重狹窄或完全閉塞，是最主要的病理過程[2]。隨著冠狀動脈阻塞程度、血流灌注時間和心肌需氧量變化，出現相應的臨床癥狀和并發癥。在細胞和分子水平上，證實血栓形成、脂質代謝失調及炎癥反應是ACS主要的病理過程[3]。

2 急性冠狀動脈綜合征診斷

ACS的診斷首選應能區分患者胸痛癥狀是否來源于心臟，其依據包括典型的心絞痛癥狀、既往史(危險因素分析)、體格檢查、心電圖、心臟血清標志物(肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶)。有些患者只有呼吸困難癥狀或心功能不全、低血壓、新的二尖瓣反流等非典型體征[4]。心肌生物標志物升高或心電圖有動態缺血改變提示患者有ACS。影像學檢查發現有室壁運動異常、缺血或冠狀動脈病理學狹窄也有助于ACS的診斷。新型超聲造影劑和負荷超聲心動圖的聯合應用有望成為評估冠狀動脈血流灌注的安全、準確、簡便的診斷方法。

診斷ACS要點:①詳細病史，是最重要的診斷依據;②所有胸部不適的患者都可能是ACS，心絞痛不僅為胸痛，它更多表現為緊縮感或窒息感;③大多數ACS患者沒有異常體征;④除非癥狀很不典型或已明確其他診斷，初始評估應包括心電圖及血清心臟標志物檢查;⑤正常的心電圖(特別是癥狀緩解后)和血清心肌標志物結果(特別是起病早期)并不能排除ACS，應動態復查。

3 急性冠狀動脈綜合征的危險分層

ACS的治療策略取決于并發癥和死亡的危險性，所有患者應進行早期的危險分層。目前應用的早期危險分層主要來源于大規模臨床試驗及專業協會推出的指南或專家共識。高危指標包括:①靜息時心絞痛發作時間長(超過20 min);②心絞痛發作時伴持續ST段壓低超過0.1 mV或暫時性ST段抬高;③心絞痛發作時伴有心力衰竭或血壓降低;④藥物規范治療后48 h仍有心絞痛發作;⑤心肌壞死標志物(肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白T或I)升高;⑥6個月內接受介入性治療或有冠狀動脈旁路移植術(coronary arterybypass graft surgery，CABG)史。中危指標包括:①年齡超過65歲;②有陳舊性心肌梗死史;③有糖尿病史;④心絞痛緩解后心電圖上仍持續ST－T缺血性改變或T波對稱性倒置在0.2 mV或以上;⑤2周內心絞痛發作頻繁。有高危或多項中危指標患者應早期行血管重建術治療并利用心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis inmyocardial infarction，TIMI)危險評分進行30 d和1年的死亡風險預測。最近研究表明，生長分化因子－15以及充血性心力衰竭的血清標志物(特別是B型鈉尿肽)是致NSTE－ACS患者死亡的獨立危險因素[4]。

GRACE評分系統，其可作為預測ACS患者6個月～4年死亡率簡單實用的工具[5]。它包括:①年齡;②心肌梗死史;③心功能不全KILLP分級;④心率;⑤收縮壓;⑥心電圖ST段改變;⑦心臟驟停;⑧血清肌酐升高;⑨肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白升高;⑩缺乏行介入治療的條件。

4 院內治療

4.1 抗心肌缺血藥治療 β受體阻斷藥，通過減慢心率和降低血壓，減少心臟耗氧量、降低心律失常和心肌再缺血的風險;血管擴張藥如硝酸酯類藥和鈣拮抗藥能夠減少冠狀動脈痙攣和降壓、鎮靜藥和止痛藥能減輕焦慮和疼痛，可達到同樣的作用。新型抗心絞痛藥物雷諾嗪(ranolazine)通過抑制心肌晚期內向鈉電流、降低細胞內鈉和鈣超載發揮抗心肌缺血作用。MERLIN和TIMI－36研究結果顯示，雷諾嗪可降低缺血復發率，不增加死亡或心律失常的發生率[6]。但這些藥物已證明不能明顯降低心臟性死亡、急性心肌梗死和再發性缺血的發生率。

4.2 抗血栓治療

4.2.1 抗血小板藥。與安慰劑比較，阿司匹林可使心血管事件發生率減少50%[7]，高危人群還應該加用氯毗格雷，氯吡格雷能減少20%的心血管事件風險但只增加少量的出血風險[8]。研究顯示，氯吡格雷600mg要比300 mg起效更加迅速，血小板抑制作用更強，但再增加到900mg的效果再提高受限[9]。普拉格雷(prasugrel)是一種新型血小板表面二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體阻斷藥。TRITON－TIMI 38試驗對行經皮冠狀動脈介入術的中高危ACS 12844例隨機分組接受普拉格雷(負荷量60mg，維持量10mg/d)或氯吡格雷(負荷量300mg，維持量75mg/d)治療，直至術后6～15個月。結果顯示，普拉格雷組的主要終點事件(心臟性死亡、心肌梗死或卒中)及支架血栓(包括不同支架種類及血栓形成時間)發生率顯著低于氯吡格雷組，但其出血風險顯著高于氯吡格雷組[10]。在一項薈萃分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥可使患者受益，但僅限于已行經皮冠狀動脈內成形術的患者[11]。ELISA－2試驗對NSTEMI328例隨機分為阿司匹林加氯吡格雷600mg組及阿司匹林加氯吡格雷300mg加替羅非班(tirofiban)組。研究結果顯示，三重治療組早期病變血管血流TIMI3級恢復率顯著高于雙重治療組，分別為67%和47%(P=O.002)，而兩者出血事件差異無統計學意義。該結果提示對于NSTE－ACS患者三聯抗血小板藥物相對于雙聯抗血小板藥物可能有額外優勢[12]。

4.2.2 抗凝血藥。用于NSTE－ACS抗凝血藥有普通肝素、低分子量肝素、戊多糖(凝血因子X拮抗藥)和直接凝血酶抑制藥。最近的一項薈萃分析表明，在短期(最多7d)使用阿司匹林的基礎上靜脈注射普通肝素和皮下注射低分子量肝素在治療心肌梗死的安全性和療效差異無統計學意義，各種低分子量肝素制劑之間差異無統計學意義[13]。但低分子量肝素有使用方便和不需監測活化凝血時間的優點。OASIS－5試驗發現磺達肝癸鈉(fondaparinux，供皮下給藥的1種戊多糖)，缺血事件發生率與依諾肝素比較差異無統計學意義。但出血并發癥的風險卻下降大于50%，但在預防支架血栓形成較肝素差[14]。凝血酶直接抑制藥比伐盧定(bivalimdin)能直接作用于凝血酶Ⅲ。ACUITY試驗共入選NSTE－ACSl3819例，隨機分別接受肝素(普通肝素或依諾肝素)聯合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥、比伐盧定聯合GPⅡb/Ⅲa抑制藥及單用比伐盧定。結果顯示，對于接受了早期介入治療的中高危患者，單用比伐盧定對比其他兩組在預防缺血性事件方面的療效相似，但降低了出血風險，臨床獲益更顯著[14]。

綜上所述，NSTE－ACS的抗血栓治療必須常規使用阿司匹林、氯吡格雷(負荷量600mg)和抗凝血藥。置入藥物洗脫支架者，雙聯抗血小板藥需持續至術后12個月。置入裸金屬支架者，雙聯抗血小板治療最少維持2周，推薦1個月，有條件者可維持12個月[7]。高危患者建議加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥。肝素依然是使用最廣泛的抗凝血藥，出血風險高的患者可選用磺達肝癸鈉[11]，接受了早期介入治療的中高危患者首選比伐盧定。

4.3 強化降脂 2002年公布了美國降脂治療的指南(ATPⅢ)，2004年7月美國心肺血研究所和美國心臟病協會對ATPⅢ指南進行了修訂，對于高危冠心病患者包括患有陳舊性心肌梗死、穩定或不穩定型心絞痛、冠心病血管重建的患者和有明確心肌缺血證據的患者，更強調強化降脂治療。強化降脂治療的目標是:①使原有的LDL－C水平至少降低30% ～40%，②LDL－C＜70mg/dL為治療的選擇目標。為達到以上降脂要求，現有的降脂藥物中只能選擇辛伐他汀或阿托伐他汀，前者開始劑量為40mg，后者為20mg，對于合并高甘油三酯血癥(甘油三酯 ＞200mg/dL)的高危冠心病患者還主張合并使用貝特類或煙酸類藥物。對于中高危患者指具有2個或2個以上冠心病危險因素的患者，危險因素包括吸煙、高血壓、糖尿病、低HDL－C(＜40mg/dL)和早發冠心病的家族史等，血漿LDL－C＞100mg/dL且＜129mg/dL可首先選擇改變生活方式，包括減肥、多活動和減少膽固醇攝入等，如果LDL－C水平仍不能降至＜100mg/dL時，可再選擇溫和降脂治療如選擇普伐他汀、氟伐他汀、血脂康等藥。

4.4 介入治療 對NSTE－ACS患者行介入治療尚存在爭議:①是否所有患者都受益于冠狀動脈造影術及經皮冠狀動脈內成形術?②擇期介入治療和早期介入治療到底哪個更有益?Hoenig等[15]總結了1996～2005年發表的所有試驗，表明在6～12個月的隨訪中介入治療UA/NSTEMI能使頑固性心絞痛、再入院終點率的相對危險度減少33%，但在較早時期的藥物治療方案尚不十分有效。ICTUS試驗對NSTE－ACS 1200例隨機分為兩組，發現早期介入治療組發生復發性心肌梗死的比例更高(76%比40%);隨訪3年，兩組死亡、復發性心肌梗死、因心絞痛再入院的復合終點發生率差異無統計學意義;隨訪4年，兩組死亡率(7.9%比 7.7%，P=0.62)差異無統計學意義[16]，表明低危患者如果藥物保守治療有效就沒必要行早期介入，而對中高危的患者指南推薦首選早期介入治療[4]。

支架內再狹窄是困擾著介入治療關鍵問題。紫杉醇藥物洗脫球囊(drug eluting ball，DEB)在狹窄的動脈膨脹大約30s，對細胞有親和力的紫杉醇快速充氣，使囊表面進入動脈細胞，從而減少支架內再狹窄。PEPCAD II－ISR試驗對患有裸金屬支架再狹窄131例隨機分為兩組，分別接受DEB和藥物洗脫支架(drug elutingstent，DES)治療，結果顯示隨訪6個月中DEB組在減少支架內再狹窄組織、再狹窄率及嚴重的心血管事件發生率方面均顯著低于DES組[17]。DEBIUT注冊研究對患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后4個月的隨訪中證明了DEB對分叉病變的患者有效安全[18]。DEB避免在再狹窄部位再次植入金屬支架，并且采用了特殊的載體優維顯(ultravist)，避免了DES表面的聚合物載體(polymer)對內皮細胞修復和愈合過程的抑制的作用有望成為介入治療新的里程碑。但還需更大樣本、更長時間的研究來證明其臨床應用價值。

5 長期治療

ACS患者出院后，治療方案主要包括預防心肌再缺血和壞死以及糾正所有促進動脈粥樣硬化的危險因素。需要繼續服用阿司匹林、氯吡格雷和β受體阻斷藥等。常規使用他汀類藥降低低密度脂蛋白，使用血管緊張素轉換酶抑制藥，積極控制高血壓和高血糖，戒煙，維持理想體重，堅持適度鍛煉，流感疫苗接種和健康合理飲食。

[1]Apert J S，Thygesen K，Antman E，et al.Myocardial infarction redefined－a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/A-merican College of Cardiology Committee for the redeftnition of myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2000，36(3):959

[2]郭遠林，張 偉.易損斑塊的分子病理學研究進展[J].中國分子心臟病學雜志，2004，4(6):358

[3]Gotlieb A I.Atherosclerosis and acute coronary syndromes[J].Cardiovasc Pathol，2005，14(4):181

[4]Anderson J L，Adams C D，Antman E M，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the nmnagemont of patients with unstable angina/non－st－elevation myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(7):1

[5]Eagle K A，Lim M J，Dabbous O H，et al.A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome[J].JAMA，2004，291(22):2727

[6]Mmelloni C，Newby L k Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non－ST elevation acute coronary syndromes(MERLIN TIMI－ 36)study[J].Expert RevCardiovasc Ther，2008，6(1):9

[7]Antithrombotic Trialists＇Collaboration.Collaborative meta － analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in hish risk patients[J].BMJ，2002，324(7329):71

[8]Yusuf S，Zhao F，Mehta S R，et al.Effects of elopidogrel in addition to aspirin patients with acute coronary syndromes without ST－segment elevation[J].N Engl J Med，2001，345(7):494

[9]Montalescot G，Sideris G，Meuleman C，et al.A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non－ST－segment elevation acute coronary syndromes:the ALBION(assessment of the best loading dose of clopidogrel to blunt platelet activation，inflammation and ongoing necrosis)trial[J].J Am Coil Cardiol，2006，48(5):931

[10]Wiviotf S D，Braunwald E，Mccabe C H，et al.Intensive oral antiplatelet theray for reduction of ischaemieevents including stent thrombosis in patients with acutecoronary syndromes treated with percutaneous coronaryintervention and stenting in the TRITON－TIMI 38 trial:asubanalysis of a randomised trim[J].Lancet，2008，371(9621):1353

[11]Boersma E，Harrington R A，Moliterno D J，et al.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes:a meta analysis of all major randomised clinical trials[J].Lancet，2002，359(9302):189

[12]Rasoul S，Otrervanger J P，DE BOER M J，et al.A comparison of dual vs.triple antiplatelet therapy in patients with non－ST－segment elevation acute coronary syndrome:results of the ELISA － 2 trial[J].Eur Heart J，2006，27(12):1401

[13]Eikelboom J W，Anand S S.Malmberg K，et al.Unfractionated heparin and low－molecular－weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation:a meta － analysis[J].Lancet，2000，355(9219):1936

[14]Stone G W，Ware J H，Bertrand M E，et al.Antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes undergoing early invasive management:one － year results from the ACUITY trial[J].JAMA，2007，298(21):2497

[15]Honenig M R，Doust J A，Aroney C N，et al.Early invasive versus conservative strategies for unstable angina and non－ST－elevation myocardial infarction in the stent era[J/CD].Cochrane Database Syst Rev，2006，(3):CD004815

[16]Windhausen F，Hirsch A，Tijssen rG，et al.Early invasive strategy no better than a selective invasive strategy for patients with non－ST－segment elevation acute coronary syndromes and elevated cardiac tropanin T levels:long － term follow － up results of the ICTUS tnal[J].Ned Tijdschr Genenskd，2008，152(8):437

[17]Rosenkranz S，Maier L S，Maack C，et al.Hotline update of clinical trials and registries presented at the German Cardiac Society Meeting 2007[J].Clin Res Cardiol，2007，96(7):457

[18]Fanggiday J C，Stella P R，Guyomi S H，et al.Safety and efficacy of drug－eluting balloons in percutaneous treatment of bifurcation lesions:the DEBIUT(drug－eluting balloon in bifurcation Utrecht)registry[J].Catheter Cardiovasc Interv，2008，71(5):629