我國藥品注冊標準發展考

孫 佳，陳永法，邵 蓉

(中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198)

標準是為了在一定范圍內獲得最佳秩序，經協商一致制定并由公認機構批準，共同使用和重復使用的一種文件，是實踐經驗的總結[1]。藥品標準作為藥品生產領域的標準，是在長期的生產實踐中總結出來的，是根據藥物自身的性質、來源和制備工藝、儲存等各個環節制定的，用以檢測其質量是否達到標準規定[2]。《藥品注冊管理辦法》第155條規定：國家藥品標準包括國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他標準。按規定，注冊標準屬于國家藥品標準，但其作為企業單獨申報并使用的標準，具有特殊的發展特點。為此，筆者對我國藥品注冊標準的發展情況進行了深入的考究。

1 我國藥品標準的發展歷程

1.1 藥典標準、局(部)頒標準

新中國成立后，我國開始對藥品質量進行標準化管理，并逐步建立起各類藥品的質量標準。1953年，我國頒布了第1版《中國藥典》，共收載品種531種。至今陸續頒布了9版藥典，7冊藥典增補本，收載品種達4 600種。藥典標準一直是我國制藥企業遵循的標準依據，但由于我國藥品標準管理的歷史原因，我國藥品標準除藥典標準外還有部頒標準和局頒標準。部頒標準和局頒標準是以1998年為時間節點先后頒布的，均作為藥典標準的補充。

最早的部頒標準是1963年頒布的，收載了當時藥典中未收載的部分化學藥。現行的部頒標準均為1986年到1998年間收載的標準。從1986年開始，衛生部針對地方藥品標準管理混亂、質量控制水平參差不齊的現狀，開展了中成藥整頓，對近萬個中成藥地方標準進行再評價，匯編成《衛生部藥品標準》中藥成方制劑1～20冊。同時，部分化學藥和民族藥也在這一時期統一收載入部頒標準中。1998年SFDA成立后，繼續開展藥品地標升國標的工作，分別頒布了化學藥和中藥的地標升國標標準，統一成冊，收載為局頒標準。目前，我國已上市藥品的品種共計15 000余種[3]。2010年版《中國藥典》收載品種總計4 600余種，其余大部分品種仍收載于局(部)頒標準中。局(部)頒標準作為藥典標準的補充，基本涵蓋了在國內上市的所有品種。

1.2 企業標準

相對于迅速增長的藥品生產規模，單靠國家藥品標準已不足以保障藥品的質量安全。1988年頒布的《標準化法》規定，已有國家標準或者行業標準的，國家鼓勵企業制定嚴于國家標準或者行業標準的企業標準，在企業內部適用。制藥企業為確保本企業生產的藥品每一批都能保證質量穩定、均一，并能達到國家藥品標準的要求，均制定出了更為嚴格的質量控制指標，以確保產品自出廠之日至有效期內均能符合國家法定的質量要求[4]。

1.3 藥品注冊標準

藥品注冊標準的定義是在2002年《藥品注冊管理辦法》(試行)中被首次提出的。追溯藥品注冊標準的發展，要從新藥的標準管理談起。最初的《新藥管理辦法》要求研制開發的新藥由省、自治區、直轄市受理審批，批準后的新藥標準收載于各地的藥品標準匯編中，是地方標準的一部分。1985年的《新藥審批辦法》頒布后，要求新藥由衛生部審批，批準生產的藥品質量標準為衛生部藥品標準(試行)[5]。SFDA成立后，1999年頒布的《新藥審批辦法》規定新藥標準為國家藥品監督管理局標準(試行)，該辦法對于新藥藥品標準的管理與現行注冊標準中新藥的管理模式相似，主要體現在對試行標準和藥品標準變更申請的管理模式上。該辦法第36條對新藥的質量標準作出了規定：“新藥經批準后，其質量標準為試行標準。”試行標準需進行備案登記，在標準試行期間需對藥品質量進行監控。2007年國家取消了藥品試行標準，所有新藥標準在SFDA備案后統一按藥品注冊標準管理。同時，該辦法第46條對新藥的補充申請也作出了規定：“已經批準生產的新藥，在保護期內，原生產單位增加規格、改進生產工藝、修改質量標準……應提出補充申請。”這與《藥品注冊管理辦法》第133條“修改藥品注冊標準、變更輔料、中藥增加功能主治等的補充申請……”的規定相同。

2 各類藥品標準的內涵及特點

2.1 國家藥品標準(成冊)

藥典標準、部頒標準、局頒標準(成冊)均屬于成冊收載的國家藥品標準，其標準內容、形式基本相同，化學藥主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定、類別、規格、貯藏、制劑，中藥主要包括藥材來源、性狀、鑒別、炮制、檢查、含量測定、性味與歸經等。國家藥品標準屬于強制性標準，不能達標的藥品即視為質量不符合要求。《藥品管理法》第48條第1款規定藥品所含成分與國家藥品標準規定的成分不符的為假藥。因此，國家藥品標準是藥品生產的最低要求，是藥品檢驗的主要標準。

2.2 企業標準

企業標準的內容與國家藥品標準的形式相同，并根據生產工藝的具體情況增加了關鍵質量控制指標，主要是含量測定項和相關物質檢測項的不同。企業標準不是法定標準，是企業自己制定并遵守的，是藥品生產的最高要求，符合本企業內控標準的藥品才能出廠。

2.3 藥品注冊標準

《藥品注冊管理辦法》中規定藥品注冊標準是SFDA批準給申請人特定的藥品標準，生產該藥品的生產企業必須執行該注冊標準。此定義具有兩層含義：1)注冊標準的本質是藥品標準。其內容、形式與藥品標準完全一樣，包括性狀、鑒別、含量測定、規格等項目。2)注冊標準是“特定”的標準。由于同一種藥品在不同的生產企業，其生產工藝可能有區別，可能帶入的雜質和雜質含量不一樣，相應的注冊標準之間也會有所不同。在藥品的注冊申報過程中，藥品生產企業必須提交所申報產品的質量標準，該標準經評審通過后就作為該企業的注冊標準，企業需要對注冊標準進行修改時，必須提交藥品注冊補充申請。

3 藥品注冊標準與國家藥品標準、企業標準的關系

3.1 藥品注冊標準的制定來源于國家藥品標準(成冊)、企業標準

藥品注冊標準在制定時可采用國家藥品標準或自擬標準。自擬標準是指新藥注冊或已有國家標準的藥品注冊申請提高標準時企業所提交的標準。采用國家藥品標準申報的品種，應注明藥典版次或局(部)頒標準的冊數及標準編號。

對于仿制藥，企業均可采取兩種方式來制定標準(見圖1)：一種是完全按國家藥品標準來仿制的，申報時就按已有的國家標準來申報；另一種是企業結合自身特殊的生產工藝，在國家藥品標準的基礎上自擬藥品標準來申報。通常情況下，企業都是按第一種情況來申報標準的，而企業自擬的高標準一般視為企業的“技術秘密”，作為內控標準來執行。對于新藥，該標準完全由企業結合新品種的生產工藝、特性等情況來制定。其項目及檢驗方法的設定，應當符合中國藥典的基本要求、SFDA發布的技術指導原則及國家藥品標準編寫原則，并交由國家食品藥品監督管理部門批準。

圖1 注冊標準、國家藥品標準、企業標準的關系

3.2 藥品注冊標準的修訂是國家藥品標準提高的動力

藥品注冊標準的來源較廣泛，覆蓋了藥典標準、成冊的局(部)頒標準和新藥標準。在我國的藥品標準體系中，部頒標準和成冊的局頒標準是不變的，作為藥典的補充，里面的品種將不斷淘汰和收錄進新版的藥典中。生產企業在藥品注冊完成后，以提高、完善藥品標準為目的，需要在原注冊標準的基礎上增加或修改某些項目的，必須提交藥品注冊補充批件。修改注冊標準應提供3批產品的對比研究資料，應揭示不能繼續執行國家藥品注冊標準的原因，說明擬修訂注冊標準的科學性及合理性。該補充申請經過驗證確實高于原國家藥品標準的，可以批準成為新的注冊標準。修改藥品注冊標準的情況一般包括：1)修改注冊標準中的“性狀”項。由于原標準的規定不嚴謹，根據產品實際的生產狀況和《中國藥典》附錄制劑通則的要求予以補充完善，使其更加接近產品實際[6]。如修改某顆粒劑的注冊標準，原性狀為“顆粒狀”固體，現要求增加性狀為“顆粒或粉末狀”固體。2)修改注冊標準中的“規格”項。由于實際生產和臨床的需要，需要增加藥品規格。3)修改“檢測條件”和“檢測項目”。由于生產條件的進步或生產工藝的變更，需要修改相應的檢測條件或項目指標。如對有關物質的檢測由薄層色譜法改為高效液相色譜法。

4 結語

綜上所述，注冊標準從內容上看，是基于藥典標準、局(部)頒標準的內容而制定的；從管理形式上看，是對所有注冊藥品的標準進行備案、修訂的一種管理模式。新藥的注冊標準作為國家頒布的標準按照國家藥品標準的層次來管理，經過不斷修訂、評價后納入到藥典中；仿制藥的注冊標準作為國家藥品標準的另一種存在形式，對藥典標準的提高具有積極的作用。就目前我國藥品標準的發展趨勢看，部頒標準和成冊的局頒標準將逐漸淡出國家藥品標準中。未來的國家藥品標準將以藥典標準為主導，未成冊局頒標準為補充。因此，加強藥品注冊標準的管理具有很強的現實意義。

[1]嚴清清，胡建績.技術標準聯盟及其支撐理論研究[J].研究與發展管理，2007，19(1)：100－104.

[2]王 平，王國榮.淺析我國藥品標準及其在新時期的地位與作用[J].中國藥事，2006，12(1)：22.

[3]宋華琳.中國藥品標準法律制度的發展與完善[J].中國處方藥，2008，2(9)：82.

[4]王 平.關于建立我國注冊標準制度完善藥品標準體系的現實思考[J].中國藥品標準，2006，7(6)：22.

[5]藥品質量標準體系[EB/OL].http：//www.docin.com/p－35567760.html.

[6]翟 穎，陳 旭，佟利家.修改中藥注冊標準常見問題分析[J].首都醫藥，2008，15(8)：15.