鹽酸羅哌卡因明膠微球的制備及質量評價

陸 璐，郭 麗

（1.中國人民解放軍總醫院藥檢室，北京 100853；2.中國人民解放軍第61785部隊門診部，北京 100075）

羅哌卡因（ropivacaine，ROP）是一種適用于硬膜外腔阻滯和術后鎮痛安全有效的局部麻醉藥。為避免在鎮痛期間內重復和持續給藥給患者帶來的不便，需要制備長效制劑。近年來，長效局部麻醉制劑的研制方向已轉向各種形式的局部麻醉藥微球的制備[1]。藥物微球是一種新的給藥系統，為近年來研究較多的藥物控釋和緩釋劑型。筆者以明膠作為藥物微球的載體，制備了鹽酸羅哌卡因明膠微球并對其特性進行分析，以紫外分光光度（UV）法測定鹽酸羅哌卡因含量，確定最佳制備工藝，報道如下。

1 儀器與材料

IKA攪拌器（IKA廣州分公司）；KQ-50DB型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；DC-2006型低溫恒溫槽（寧波新芝生物科技股份有限公司）；電子天平（北京塞多利斯儀器系統有限公司）；UV 2201型紫外分光光度計（日本島津公司）。鹽酸羅哌卡因（濟南誠匯雙達化工有限公司，批號為060923）；藥用明膠（上海明膠廠）；蒸餾水（石家莊四藥有限公司）；戊二醛（分析純，美國）；脂肪山梨坦85（span 85）、異丙醇、丙酮、乙醚、液狀石蠟均為分析純（北京化學試劑公司）。

2 方法與結果

2.1 鹽酸羅哌卡因明膠微球制備

采用乳化-交聯法[2-3]制備微球。將明膠與鹽酸羅哌卡因粉以一定比例溶于1mL蒸餾水中，混勻制成A液；B液由液狀石蠟、脂肪山梨坦85制成，在60℃水浴中以300 r/min的攪拌速度將A液滴加于B液，乳化10min后改為冰浴，1h后滴加適量戊二醛，繼續攪拌1h后加入適量異丙醇，攪拌10min后超濾。以丙酮和無水乙醚洗滌4次，真空干燥后，篩分稱重，分裝壓蓋，即得。

2.2 鹽酸羅哌卡因含量測定（UV法）

最大吸收波長選擇：精密稱取鹽酸羅哌卡因適量，以0.9％氯化鈉溶液溶解，配制成200!g/mL的溶液，以0.9％氯化鈉溶液為空白對照，按UV法[2005年版《中國藥典（二部）》附錄"A]在200～400 nm波長范圍內掃描。結果表明，鹽酸羅哌卡因在260 nm波長處有最大吸收（見圖1）。

圖1 紫外分光光譜圖

標準曲線繪制：精確稱取鹽酸羅哌卡因40 mg，置100 mL量瓶中，加0.9％氯化鈉溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。分別精密吸取上述溶液0.4，0.6，0.8，1.0，1.2，1.4 mL，置 10 mL量瓶中，加0.9％氯化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻。在（260±2）nm波長處以紫外分光光度計測定吸光度，繪制標準吸收曲線，得線性回歸方程 A=0.011C+ 0.004 3，r=0.999（n=6）。結果表明，鹽酸羅哌卡因檢測質量濃度在16～40!g/mL范圍內與吸光度線性關系良好。

回收率試驗：將標準曲線繪制項下的鹽酸羅哌卡因溶液，以0.9％氯化鈉溶液為空白，平行操作3次。結果見表1。

精密度試驗：取回收率試驗中質量濃度為20!g/mL的溶液，連續測定5 d，分別于不同時間點進行測定。結果日內平均回收率為（100.02±0.08）％，RSD=0.08％（n=5）；日間平均回收率為（100.04±0.4）％，RSD=0.4％（n=5）。

2.3 載藥量、包封率及產率測定

精密稱取40mg鹽酸羅哌卡因明膠微球，加熱，溶于1mol/L的NaOH中，冷卻后定容為50mL，從中吸取5mL，加入1mol/L的鹽酸溶液5mL中和，并加蒸餾水定容至50mL，以紫外分光光度計測定吸光度并以回歸方程計算含量。載藥量（DCP）=（微球中所含藥量/微球的總質量）×100％；包封率（DEn）=（已包裹的藥物總量/投入系統中的總藥量）×100％；產率=（制成微球質量/投入所有成分的質量）×100％。

表1 回收率試驗結果（n=3）

2.4 微球質量評定

通過微球的跨距（S1）、產率（S2）、包封產率（S3）、載藥量（S4）等指標的求和值來衡量，包埋法和溶劑揮發法制備的微球求和值S=S2+S3+S4-S1。

2.5 微球制備工藝優選

結果見表2。

表2 不同投料比制備的樣品特性比較±s，n=5）

表2 不同投料比制備的樣品特性比較±s，n=5）

注：與投料比分別為1∶2和1∶1.5時比較，△P＜0.05，▲P＜0.01。

投料比1∶3 1∶2.5 1∶2 1∶1.5形態光滑圓整光滑圓整光滑圓整光滑圓整大?。?m）34.3±14.8 28.9±9.8 28.5±18.7 23.5±9.5產率（％）70.5±2.7 70.7±3.3 60.3±4.3 61.6±2.0包封率（％）73.5±1.7 74.8±0.9 65.8±2.8 65.3±1.4載藥量（％）18.4±0.4 21.4±0.3 21.9±0.9 26.1±0.6求和值S 161.2±4.7△166.0±2.9▲146.2±6.2 152.0±2.3

3 討論

乳化-交連法制備鹽酸羅哌卡因明膠微球，工藝簡便，載藥量較高，具備載藥微球的特性。UV法測定鹽酸羅哌卡因含量具有簡便、快捷、結果準確的優點。本試驗自制的鹽酸羅哌卡因明膠微球成球性好、載藥量高，計算出的載藥量為21.4％，藥物包封產率為74.8％。通常求和值越大，其質量越好[4]。制備工藝優選中鹽酸羅哌卡因與明膠最佳投料比為1∶2.5。

[1]周新騰，潘衛三，張汝華.局部麻醉藥生物可降解緩釋微球的研究進展[J].中國新藥雜志，2001，10（9）：658-660.

[2]陶利軍，孫永海，張 宏，等.亞甲藍磁性明膠微球的制備及特性試驗[J].中國藥師，2006，9（1）：24-26.

[3]王 勇，孫永海，劉健行，等.阿霉素磁性明膠微球制備及鎮痛作用的研究[J].軍醫進修學院學報，2006，27（6）：420-422.

[4]Gruttner C，Teller J.New types of silica-fortified magnetic nanoparticles as tools for molecular biology applications[J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，1999，194（1）：8-15.