危害分析和關鍵控制點在GMP管理中的應用

榮曉陽，梁 毅

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 210009）

危害分析和關鍵控制點（hazard analysis critical control point，HACCP）是指通過對食品原料在種植/飼養、收獲、加工、流通、消費過程中存在和潛在的危害進行危險性識別和評價，確定對最終產品質量和食品衛生有重要影響的關鍵控制點，并采取相應的預防措施和糾正措施，從而在危害發生前實施有效的控制，最大限度地保證食品的質量和安全。而藥品生產質量管理規范（GMP）則是強調在全過程、全員、全方位管理的基礎上，進行標準化的質量管理，從而確保產品質量。如何把兩者有機結合起來，發揮各自的優勢，從而深化GMP管理工作，是值得研究的問題。

1 HACCP的特征

1.1 積極預防性

HACCP是一種控制藥品質量安全的積極的預防性體系。GMP認為，藥品質量是生產出來的，不是檢驗出來的，必須進行全面規范的管理與控制。但由于質量變異活動的特點，這種全面控制比較盲目，針對性不強，效率低且成本高。HACCP則在全面質量管理（TQM）的基礎上，變被動控制為主動防范，要求企業在質量體系設計、建立時，就預先對藥品生產全流程各環節進行污染、混淆等風險的識別與評估，并明確各環節的關鍵控制點，以期對藥品從原料采購、生產檢驗直至成品儲運、銷售進行全過程的、預防性和針對性的控制。

1.2 廣泛適用性

HACCP具有超企業邊界的特征，對整個產品質量鏈上所有企業的質量控制普遍適用。藥品質量鏈涵蓋物料生產企業、原料藥供應商、生產企業（包括生產各環節體系，如物料體系、生產體系、工程設備體系、實驗室控制體系、質量體系、包裝貼簽體系）、第三方協議機構（如外包企業、檢驗計量機構等）、分包裝商、運輸商、分銷商等（見圖1）。此外，HACCP還可應用于不同類別的制藥企業、如原料藥企業、制劑企業、生物制品企業、血液制品企業、醫療器械企業等。而GMP沒有廣泛適用性，不同種類和類別的企業需要分別制訂適合本企業實際的GMP。

圖1 藥品質量鏈示意圖

1.3 系統性

GMP是制藥企業藥品質量保證的最低標準，企業在實施GMP對藥品生產進行質量管理與監督時，力量顯得有些“單薄”，而HACCP則是通過對藥品生產體系進行危害分析和控制來預防問題的發生。可以說，HACCP的系統性是對GMP的有力支持與補充，HACCP的實施及認證為藥品GMP體系增加了更豐富的內容。世界衛生組織（WHO）藥品標準專家委員會第36次報告指出了HACCP在藥品生產中應用的可行性，鼓勵“探討并合理利用HACCP文件，因為它有助于闡述GMP的概念”[1]，以及“關于風險和關鍵步驟的確定是GMP的一部分”。因此，HACCP與GMP在某種程度上是一致的。制藥企業注重風險管理和關鍵控制點的確定與控制應成為強化藥品生產質量控制的指針。HACCP體系的有效性是以體系的預防性和針對性為基礎的。自20世紀60年代HACCP概念產生以來，經過很多國家的應用，證明HACCP體系是有效的[2]。在食品行業，HACCP有著其他管理方法無可比擬的優勢，其有效性正為各國所重視。HACCP體系是一個持續改進的體系，它通過對企業原有關鍵控制點的評價與控制，鼓勵企業不斷改進，完善自己的工藝和設備，并在技術、管理方面努力創新，使原關鍵控制點變為一般控制點，使HACCP體系在持續保持有效性的同時也使企業的質量管理水平處于持續改進、不斷提升的過程之中。

2 引入HACCP的可行性

2.1 HACCP與GN P、標準操作規程（SOP）的關系

GMP既是國家對藥品生產企業生產管理和質量控制的法定準則，也是制藥企業保證藥品質量，防止生產過程中發生污染、差錯和事故，提高生產效率，完善和優化質量保證體系的主要措施[3]。HACCP體系必須建立在GMP基礎之上，GMP將簡化HACCP實施計劃，確保HACCP的系統性、適用性與完整性，增強藥品質量可控性。有關國際組織（如FAO/WHO的CAC及WHO藥品標準專家委員會）已將HACCP列為GMP有效實施的重要內容。SOP是藥品生產企業員工執行某一操作或程序所必須遵守的經批準的書面文件。SOP在GMP的實施中發揮著舉足輕重的作用。建立、實施和維護SOP，也是實施HACCP的基礎。HACCP沒有SOP的支撐，就成了空中樓閣，兩者是相互作用、相互依存的關系。

2.2 HACCP在GN P管理中的應用

HACCP實施的基本程序包括：對危害進行分析，確定關鍵控制點（critical control point，CCP），建立關鍵限值，建立CCP的監控體系，當監視體系顯示某個CCP失控時，確立應當采取的糾正措施；建立驗證程序，確認HACCP體系運轉的有效性，建立文件化體系，包括適用于這些原理及其應用的程序和記錄。HACCP實施步驟如圖2所示[4]。

圖2 HACCP實施步驟

企業質量管理部門根據HACCP實施程序，首先結合企業產品工藝特點，區分出不同的系統、體系及涉及到的各個環節，比如物料控制、生產過程、工程維護、質量控制、包裝貼簽、儲運銷售等，根據歷史記錄等資料進行風險危害和危害的程度分析，并建立等級。在此基礎上，分析可能產生危害的點。比如對于藥品生產工藝流程環節，經過逐個工序分解分析，擬出需要重點控制的質量特性、關鍵部位或薄弱環節（也就是所謂的“關鍵控制點”），如原料藥干燥時干燥設備的溫度、時間、壓力、設備容器的清潔程度等。針對這些CCP，由相關專業人員擬出相應的重點控制措施和操作方法，并經驗證和質量管理部門批準后實施，以確保把危險性降低到最小程度。需要注意的是，根據GMP要求，以上過程一定要從一開始就建立起科學、規范、完整的文件系統和記錄，具體過程見圖3。

圖3 HACCP在GMP管理中的應用

2.3 CCP的確定

這是HACCP實施過程中最關鍵的內容。企業根據產品工藝特點及以往生產記錄，包括偏差記錄、事故記錄、員工反饋等，歸納出“一般控制點”和“關鍵控制點”，并經質量管理部門批準，根據不同的控制級別，建立相應的應對措施與方法。要說明的是，HACCP管理也是一種持續改進管理，“一般控制點”和“關鍵控制點”也會隨著管理的進行而有所變動，相關人員要進行及時認證和調整，并留下相應記錄。CCP的確定步驟見圖4。

圖4 CCP的確定步驟

3 具體應用實例

在制劑過程中，混合環節的質量控制情況直接關系到制粒乃至最終壓片的質量，以下是混合工序HACCP的具體應用。根據批生產記錄、批檢驗記錄及CCP確定程序，確定混合步驟為CCP；根據HACCP計劃，對混合步驟作重點控制，包括進行重新檢查、設置和驗證。詳見表1。

表1 ××工序HACCP計劃

4 結語

美國是世界上第一個將HACCP應用作為強制性法規的國家[2]，如FDA的食品安全與營養中心在1997年提出了“HACCP原理與應用指南”。FAO/WHO在1998年于日內瓦發表的“政府機構在評估HACCP時所扮演的角色”聯合聲明中，提供了從監管者的角度評價企業HACCP的checklist表，這為企業建立HACCP體系提供了藍本。ICH新增了“Q9風險管理”一章，在TQM基礎上的GMP也融入了風險質量管理的概念。而作為Q9風險管理工具中的一種，HACCP在GMP的基礎上，重點將有限的控制資源應用于藥品生產的關鍵流程，特別是生產中的關鍵環節、關鍵控制點上，通過重點監控與糾錯，使藥品的污染或差錯在生產過程中就被控制、消滅，大大地降低了藥品風險和檢測不合格率。當然必須認識到，受我國藥品生產企業管理水平的限制，HACCP的應用還有很長的路要走。藥品監管部門不妨鼓勵企業先試點，待成熟后再在原有的實施基礎上添加新的內容，比如進一步“驗證要點”中的HACCP等。質量管理永遠是朝著更科學、有效、進步的方向前進的，相信在不久的將來，GMP中會出現“風險與關鍵控制點的確定”等方面的內容。我國制藥企業應充分認識在藥品生產中運用HACCP的意義，大膽實踐，努力提高產品質量，爭取更好的經濟效益和社會效益。

[1]李 鈞，劉 理，許吉海.制藥企業如何開展培訓[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：1-30.

[2]崔春紅，陳延剛，王白鷗.HACCP的起源、特點及發展[J].中國果菜，2006（4）：53-54.

[3]梁 毅.GMP教程[M].北京：中國醫藥科技出版社，2003：前言.

[4]宋瑞鵬，韓瑞珠，趙林度，等.基于HACCP、GMP、SSOP的生態園區食品質量控制模式[J].物流技術，2005（10）：162-165.