精神分裂癥相關基因的研究進展

周 葦,萬紅嬌,楊翠萍

(江西中醫學院a.研究生院2007級;b.基礎醫學院精神病學教研室;c.研究生院2005級,南昌 330006)

精神分裂癥(schizophrenia,SP)是人類常見的嚴重精神疾病之一,在全世界發病率約為1%[1]。家系調查、雙生子及寄養子研究一致表明,精神分裂癥易感性的65%～85%均來自于遺傳,取決于基因[2]。精神分裂癥是一個復雜的多基因疾病,不同的基因、不同的癥狀治療又各不相同。本文就精神分裂癥相關基因的研究進展綜述如下。

1 兒茶酚氧位甲基轉移酶

兒茶酚胺特別是多巴胺系統是精神分裂癥發病機制中最引人關注的生物學因素,兒茶酚氧位甲基轉移酶(catechol-O-methylt ransferase,COMT)基因位于22q11區域的基因,在脯氨酸脫氫酶(PRODH)與ZDHHC8之間[3-4]。由于在多巴胺代謝及皮質神經元之間的單胺能神經信號傳導中發揮了重要的作用,目前被認為最有說服力的易感基因之一[5-8]。近年來,人們發現在COMT基因所在的染色體22q11區域,一旦缺乏了包含COMT基因在內的1～2兆堿基(mb)的區域,臨床上會出現一種稱為軟腭-心-面綜合征(velocardiofacial syndrome,VCFS)的先天性疾病,患兒常出現精神疾病,特別是精神分裂癥[9]。目前,國內外無論是利用家系樣本進行的連鎖分析還是利用散發樣本進行的關聯分析研究,雖然取得了不少的陽性結果,但以陰性結果占大多數[10]。

精神分裂癥的治療無論是典型抗精神病藥還是非典型抗精神病藥,其作用機制與兒茶酚胺如多巴胺系統有關。Iiii A.等[11]對金屬硫蛋白(MT)基因Val 158 Met多態與抗精神病藥治療反應的關系進行了研究,56例慢性精神分裂癥病人服用氯氮平、氟哌啶醇、奧氮平、利培酮4種藥物之一,每周檢查1次陰性癥狀量表(PANSS)來判斷臨床療效,并探討基因多態性與抗精神病藥不良反應、體質量增加之間的關系。結果顯示,COM T基因Val158 Met多態與藥物療效無明顯相關。Bertolino A.等[12]對30例未治的急性精神分裂癥用奧氮平治療并進行了8個月的前瞻性研究,在奧氮平改善前額葉功能方面,COMT基因型與之有關,Met等位基因者操作記憶改善明顯,結果表明COMT基因突變影響奧氮平的療效[13]。有學者對首次治療的精神分裂癥病人著重分析了精神癥狀(尤其是陰性癥狀)和抗精神病藥物急性期治療的療效是否與COM T功能基因多態性相關,結果顯示治療顯效組和未顯著進步組等位基因和基因型分布頻率差異均無統計學意義[14]。

2 5羥色胺2C受體基因

越來越多的證據表明,新型抗精神病藥物(APS)對5羥色胺2C受體(5H TR2C)的作用是錐體外不良反應(EPS)發生率降低、陰性癥狀明顯改善的重要藥理機制之一[14-15]。有文獻報道,5HT R2C基因功能多態性與氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床療效相關[16]。

李飛等[17]報道非典型的抗精神病藥物對52H TR2C受體的親和力和體質量增加趨勢有關;52H TR2C受體在與精神分裂癥病因學強烈相關的額葉皮質有分布,提示52HT R2C受體與精神分裂癥有關。HTR2C到目前只發現一種氨基酸變異體即第2外顯子上的第68位堿基可發生G與C的置換,使半胱氨酸(Cys)置換成絲氨酸(Ser),形成Cys23Ser多態性。氯氮平對5HT R2C受體有相對較高的親和力,提示5HT R2C受體也可能參與氯氮平的作用機制。Masellis M.等[18]也報道在美國高加索種病人中23Ser等位基因和對氯氮平治療良好反應有顯著性聯系。由于HT R2C位于X染色體,人們也許會想到對氯氮平的反應可能存在性別差異,然而卻沒有相關報道。綜合考慮,對HTR2C多態性的相關性進行研究,表明該基因也許參與對氯氮平的治療反應。這些探索性研究尚需作家族性對照研究進一步鑒定。

3 多巴胺受體亞單位基因

多巴胺(DA)是中樞神經系統的一個關鍵的神經遞質,多巴胺假說一直是疾病研究和治療的最重要的理論指導。DA受體激動藥 bromocriptine、piribedil和pergolide可明顯改善精神抑郁癥狀[19],D3受體可能是一個潛在的作用靶點,但從另一個角度看,對D3受體的不適當刺激也可能產生精神方面的不良反應。目前有新的證據顯示,DA受體在中介抗精神病藥的效應起主要作用[20]。隨著精神藥理學的發展,近年又推出一類新型抗精神病藥DA受體部分激動藥,它主要作用于D2受體,5-羥色胺1A(5-HT1A)和5-HT2A[21]。經臨床試驗證實,DA部分受體激動藥可以改善精神分裂癥陽性癥狀,陰性癥狀、認知缺陷,而很少引起象經典藥物所致的錐體外系反應(EPS)、血清催乳素增高;非典型藥物所致的體質量增加、代謝異常等不良反應,其安全、耐受性良好[19]。

DA受體部分激動藥的主要代表藥物阿立哌唑(aripiprazole),其作用機制不同于經典和非典型抗精神病藥,它具有D2和5-HT2A受體雙重部分激動作用,對5-HT2A有拮抗作用。D2受體部分激動藥對中腦邊緣通路,可產生功能性拮抗作用,能有效地改善精神分裂癥因D2過度激動引起的陽性癥狀;對中腦皮層通路可產生功能性激動作用,可改善D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知損害;對黑質-紋狀體通路,部分激動藥不象拮抗藥一樣,完全阻斷黑質-紋狀體通路,很少引起EPS;對結節漏斗通路,因其不是完全阻斷結節漏斗通路DA的活動,很少引起催乳素水平升高。Kane J.M.等[22]采用多中心雙盲對照臨床試驗,結果顯示,阿立哌唑2組在評定工具應用陽性和PANSS總分、陽性癥狀群評分、轉換為簡明精神病評定量表(BPRS)評分及臨床總印象(CGI)評分,療效明顯好于安慰藥。阿立哌唑1組經陽性癥狀評分顯著優于安慰劑組。

安全與耐受性良好是DA受體激動藥的突出特點。Petrie J.L.等[23]報道404例應用阿立哌唑、利培酮和安慰藥對照研究。結果阿立哌唑對EPS、催乳素水平、體質量、心電圖QTc影響較小。阿立哌唑常見不良反應為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦,多發生在治療第1周,一般不超過1周。

4 谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體NIR亞單位基因

谷氨酸是腦內的主要興奮性神經遞質,在腦內的分布非常廣泛。目前已知谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體是由3類亞單位組成的受體復合物:NRI、NR2(NRZA、NRZB、NRZC、NRZD)和 NB-3(NR3A 、NR3B),其中NRI是核心亞單位。遺傳學研究表明精神分裂癥和許多涉及發育、神經可塑性、谷氨酸和GABA能神經遞質、受體、通道和轉運體的基因關聯。雖然這些基因的功能各不相同,但有研究者認為這些基因的共同之處在于它們都可以影響谷氨酸能神經傳遞[24]。

目前,研究的熱點集中在NMDA受體的甘氨酸調節位點上。小劑量的服用甘氨酸,沒有明顯的治療作用,因為甘氨酸不易通過血腦屏障。Javitt D.C.等[25]研究加大甘氨酸劑量,并合用抗精神病藥物,可明顯改善患者的陰性癥狀、認知功能。Goff D.C.等[26]報道,D-絲氨酸(甘氨酸調節位點的完全激動劑)合用抗精神病藥物也能改善陰性癥狀和認知功能。D-環絲氨酸,原是一種抗結核藥物,現作為甘氨酸調節位點的部位激動劑也正在被試驗應用,Tsai G.等[27]研究聯合應用D-環絲氨酸和典型抗精神藥物8周,可改善陰性癥狀,但對認知功能的提高無作用。D-環絲氨酸與利培酮合用時也能改善陰性癥狀,而D-環絲氨酸與氯氮平合用時能惡化陰性癥狀。研究表明,氯氮平能提高大鼠大腦的細胞外的甘氨酸水平,而氟哌啶醇沒有這個作用,甚至降低甘氨酸的水平。因為氯氮平已經升高了甘氨酸的水平,所以合用甘氨酸激動劑不能進一步增高NMDA受體的活力。部分激動劑D-環絲氨酸當內源性配體水平降低,是甘氨酸位點的激動劑,當內源性配體水平高時就成為了拮抗劑。這就解釋了D-環絲氨酸為什么降低了氯氮平的治療作用[28]。

5 展望

精神分裂癥是一組以思維、知覺、情感和行為之間不協調,精神活動和現實脫離為主要特征的常見精神疾病。多在青壯年起病,病程遷延,緩慢進展。它的病因是多方面的,可能是多個基因相互作用或累積所致。因此對一個基因進行相關分析時,得出的陰性結論并不排除該基因成為精神分裂癥的候選基因的可能性。今后,在精神分裂癥分子遺傳學研究中需要更準確的表現型、內表型和基因型界定,發現可靠遺傳標志和有效檢測手段,進行更大規模家系分析以及尋找更高效能統計學方法,為基因診斷、基因治療和藥物研發提供依據,完善治療策略與預防措施。

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