血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素與子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜異位癥（Ems）是育齡期婦女常見的良性疾病，新生血管的形成在Ems的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及血管生成素（Ang）是兩類特異性作用于血管內(nèi)皮的調(diào)節(jié)因子，其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是目前所知作用最強(qiáng)的一種促血管生成因子，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體、血管生成素及受體的藥物可阻斷異位病灶血管形成，可能成為治療Ems的重要手段之一。

1 VEGF生物學(xué)功能與Ems

1.1 VEGF的生物學(xué)功能 VEGF由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，是一種肝素結(jié)合性雙價(jià)糖蛋白，具有高度特異性地促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。VEGF受體（VEGFR）主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，同時(shí)對(duì)血管形成起重要調(diào)節(jié)作用。

VEGF單體無生物學(xué)活性，只有與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR結(jié)合，通過酪氨酸激酶?jìng)鲗?dǎo)通路發(fā)揮作用。其主要的生物學(xué)功能為：①促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和趨化作用，作為內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂源，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增生、遷移和浸潤(rùn)，形成毛細(xì)血管袢，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)新血管形成；②提高微血管的通透性，VEGF通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種組織蛋白酶，增加釋放明膠酶A和減少金屬蛋白酶組織抑制劑的釋放，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)間質(zhì)膠原酶和整合素，降解基底膜，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，引起血漿蛋白高度通透從而誘導(dǎo)間質(zhì)產(chǎn)生。

1.2 VEGF與Ems 已證實(shí)VEGF在Ems患者的腹腔液、血清、在位和異位內(nèi)膜組織均呈高表達(dá)：①已證實(shí)腹腔內(nèi)有豐富的新生血管形成，且VEGF表達(dá)增高，F(xiàn)asciani等[1]研究發(fā)現(xiàn)Ems患者腹腔液及卵巢異位囊腫液中VEGF明顯升高，Na等[2]發(fā)現(xiàn)腹腔微環(huán)境中過量的血管形成是促進(jìn)在位內(nèi)膜腹腔種植的重要原因，且Ems患者腹腔液中中性粒細(xì)胞釋放的VEGF明顯增多；②研究證實(shí)子宮內(nèi)膜中存在VEGFmRNA的表達(dá)，整個(gè)月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜腺上皮中均有VEGF的表達(dá)并呈周期性變化，Tan等[3]用RT-PCR方法測(cè)得Ems患者在位子宮內(nèi)膜VEGFmRNA的表達(dá)水平高于正常婦女，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜紅色病灶VEGFmRNA的表達(dá)增高，而子宮內(nèi)膜異位囊腫VEGFmRNA的表達(dá)水平則較低；③血清中VEGF是否增高存在爭(zhēng)議，徐紅等[4]發(fā)現(xiàn)VEGF與臨床分期呈正相關(guān)，而Gagné等[5]認(rèn)為血循環(huán)中VEGF的水平與疾病發(fā)生發(fā)展無關(guān)。

VEGF促進(jìn)新生血管生成，抑制VEGF及其受體可治療Ems。研究已證實(shí)抗VEGF抗體通過抑制VEGF來調(diào)節(jié)血管生成，已用于實(shí)驗(yàn)性腫瘤的治療，結(jié)果顯示其能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前還有許多學(xué)者通過將人的子宮內(nèi)膜或Ems病灶移植到免疫缺陷的動(dòng)物體內(nèi)制成Ems動(dòng)物模型，通過該模型來檢測(cè)抗血管生成藥物的有效性，Nap等[6]證實(shí)，在Ems裸鼠體內(nèi)應(yīng)用抗VEGF抗體可明顯抑制其體內(nèi)種植物的生長(zhǎng)。

2 Ang的生物學(xué)功能與Ems

2.1 Ang的生物學(xué)功能 Ang家族是唯一含受體激動(dòng)劑及抑制劑的促血管生成因子，共有四個(gè)成員：Ang-1、-2、-3、-4，其中Ang-1、-2與血管生成關(guān)系最密切，其共同的受體是酪氨酸蛋白激酶受體2（Tie-2）。Ang-1和Ang-2是Tie-2的天然配體，Ang-1主要由血管旁支持細(xì)胞包括周細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等合成，通過旁分泌作用與Tie-2結(jié)合，激動(dòng)受體磷酸化。

Ang-1的主要生物學(xué)功能：①抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生存，減少血管的萎縮和退化；②促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞出芽、遷移、趨化。Ang-2通過自分泌作用，與自身細(xì)胞膜上的Tie-2受體特異性結(jié)合，但不引起受體磷酸化，從而阻斷血管形成信號(hào)，離斷血管內(nèi)皮與血管外周細(xì)胞的結(jié)合。Ang-2可能是通過打破血管的穩(wěn)定信號(hào)，啟動(dòng)早期血管形成，它與Tie-2結(jié)合，抑制Ang-1的血管重塑，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞與血管周細(xì)胞的相互作用，引起血管不穩(wěn)定。

2.2 Ang與Ems Ang-1、-2在子宮內(nèi)膜上有表達(dá)，但表達(dá)位置、月經(jīng)期別及表達(dá)水平均有不同。Hur研究結(jié)果Ang-1和Ang-2mRNA的表達(dá)在內(nèi)異癥在位內(nèi)膜都高于正常子宮內(nèi)膜，而且研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的Ang-2/／Ang-1的比值高于對(duì)照組，在VEGF存在的情況下，Ang-2與Tie-2結(jié)合從而阻斷了Ang-1與Tie-2結(jié)合，使血管變得不穩(wěn)定，從而認(rèn)為Ang-2在內(nèi)異癥的形成中比Ang-1起的作用更大。

Ang在血管生成中研究較多[7]，且作用較明確，多項(xiàng)研究表明Ang與Ems發(fā)生有著千絲萬縷的關(guān)系。Steff等[8]和Suzumorin等[9]分別在Ems患者的血漿及腹水中發(fā)現(xiàn)Ang水平顯著升高，并且與疾病的分期緊密相關(guān)；Drenkhahan等[10]用雞胚絨毛膜尿囊（CAM）實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)種植后的子宮內(nèi)膜碎片仍可分泌Ang-1和Ang-2，并用免疫組化方法對(duì)二者的表達(dá)進(jìn)行定位，發(fā)現(xiàn)二者主要存在于腺體和基質(zhì)，表明種植后的子宮內(nèi)膜碎片依舊存在血管生成。國內(nèi)研究人員[11]認(rèn)為內(nèi)皮抑素對(duì)裸鼠Ems模型異位病灶中Ang-2／Tie-2血管生成途徑有抑制作用，為其抗血管生成治療Ems的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。Gescher等[12]在腹膜Ems各種病變類型及細(xì)胞結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)：在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和基質(zhì)中均有Ang-1的高表達(dá)，并參與這些組織的血管生成活動(dòng)，但與疾病分期、進(jìn)展無相關(guān)性。

3 VEGF與Ang

Ang與VEGF相互作用，共同促進(jìn)血管形成。VEGF作用于血管形成早期，促進(jìn)原始血管形成，Ang-1作用于之后的血管改建、塑造、促進(jìn)形成成熟的、有空間結(jié)構(gòu)的血管網(wǎng)。Ang對(duì)血管的作用與VEGF密切相關(guān)，當(dāng)VEGF存在時(shí)，VEGF可增加Ang-2的表達(dá)[13]，Ang-2可促進(jìn)血管生成，使血管增生顯著，血管通透性增加，從而更容易接受其他促血管生成因子的作用，進(jìn)而促進(jìn)血管生成；而當(dāng)VEGF不存在時(shí)，Ang-2主要使血管退化，血管數(shù)目減少，同時(shí)伴有內(nèi)皮細(xì)胞的減少[14]，VEGF可上調(diào)Ang-2的表達(dá)。

VEGF、Ang在Ems的發(fā)生發(fā)展過程起重要作用，隨著其在子宮內(nèi)膜異位癥中研究的深入和二者頡頏劑研究的進(jìn)一步成熟，必會(huì)給將來的子宮內(nèi)膜異位癥抗血管生成治療提供思路，有望成為子宮內(nèi)膜異位癥中術(shù)前輔助治療及術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的重要方法。