重組人血管內皮抑素聯合甲氨喋呤治療腦轉移癌1例報告

劉淑真 任海朋 于國華

1 病案報告

患者，女性，53歲，因刺激性干咳伴胸悶、憋氣1個月，于2009年2月到當地醫院就診，經胸部CT診斷為右肺癌，纖維支氣管鏡活檢病理為中分化腺癌，全面查體未發現其它部位轉移。在當地醫院給予GP方案化療4個周期，療效評價為PR。于第4周期化療結束后10天，患者出現頭痛、惡心、嘔吐，并伴有癲癇發作，癥狀進行性加重，于2009年5月來我院就診，經顱腦MRI檢查考慮腦膜轉移癌，收住我科，入院時查體:中年女性，神志清，痛苦面容，全身淺表淋巴結未觸及腫大，心肺陰性，頸部僵硬，四肢肌力肌張力正常。KPS評分60分。于2009年5月28日開始給予重組人血管內皮抑素(恩度)(江蘇先聲藥業生產)聯合甲氨喋呤及地塞米松鞘內注射，每周1次，共注射3次，具體方案為:重組人血管內皮抑素45 mg，甲氨喋呤15 mg，地塞米松5 mg。3次鞘內注射后，患者頭痛、惡心、嘔吐癥狀明顯緩解，第1次用藥后，患者癲癇發作次數由用藥前的每日4～5次減少為每日1～2次，之后2次除在鞘內注射當時出現癲癇發作外，其間未再出現癲癇發作，KPS評分由用藥前的60分提高到90分，由絕對臥床恢復至能正常下地活動。腦脊液腫瘤標志物明顯下降，其中 CEA 由383.3 μg/L下降到237.2 μg/L，CA199由6467 U/m l下降到 1536 U/ml，CA125 由 471.5 U/ml下降到159.5 U/ml;顱內壓由400 mmH2O下降至200 mmH2O，由血性腦脊液變為無色清亮腦脊液。

2 討論

軟腦膜由蛛網膜與軟膜組成，兩者間的腔隙存有腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)。軟腦膜轉移癌(leptomeningeal carcinomatosis，LC)通常是由實體腫瘤形成的軟腦膜多發浸潤，是腫瘤的1種嚴重并發癥，死亡率較高。腫瘤細胞直接侵入或經血行播散進入腦脊液后，通過CSF的流動可以被輸送到神經系統的各個部位，導致多灶或彌散性腦膜浸潤，再沿著腦和脊髓表面的軟腦膜形成片狀的腫瘤轉移。

順磁軛合(Gd-DTPA)增強MRI掃描是軟腦膜轉移影像學診斷的重要手段，顯示軟腦膜異常的敏感性高于CT掃描。該方法可以顯示病變的形態及分布，指導治療計劃，評估療效和預后，在惡性腫瘤患者突然出現神經系統的癥狀與體征，懷疑有LC時應首選此種檢查。在LC患者腦脊液中腫瘤標記物水平高于原發腫瘤和腦實質轉移瘤。顱腦強化MRI掃描聯合腰椎穿刺腦脊液腫瘤標記物檢測，是目前診斷LC的有力依據［1］。對LC的標準治療包括對影像學所顯示的病灶區域行放射治療，但放療不可能殺滅所有在中樞神經系統的腫瘤細胞，故療效欠佳。

直接鞘內給藥是目前治療LC的主要方法之一，首選的化療藥為MTX。MTX同MTX聚谷氨酸鹽(MTXP G)通過競爭性地抑制二氫葉酸還原酶(DHFR)活力，影響核酸和蛋白質的合成，從而達到殺滅腫瘤的目的，主要殺滅S期細胞。椎管內給藥大大提高了腦脊液中MTX的濃度，明顯降低了MTX的不良反應。恩度(Endostar)是1種新型的重組人血管內皮抑制素，目前研究已表明，其能直接抑制血管內皮細胞增殖、遷移、分化，促進內皮細胞凋亡并對抗VEGF促進新生血管形成和增加血管通透性的作用，具有抗瘤譜廣、毒性低及不產生耐藥等優點，與化療藥物之間有協同作用。恩度聯合胸腹腔內化療治療惡性胸腹水取得了較好的近期療效，并且安全可靠［2］。

基于以上臨床研究結果和理論，本例患者采用恩度聯合MTX鞘內注射治療腦膜轉移瘤，取得了良好的近期療效，并且安全性高。但其確切的治療作用機制有待進一步研究確認。本例患者在注射過程中，出現癲癇發作，考慮與注射藥物后引起顱內壓即刻升高所致。建議在治療過程中應注意以下幾點:①藥液務必注射入椎管腔內;②注射過程中一定要緩慢注射或邊注射邊回抽;③注射完畢后注意頭低腳高位平臥6 h以上;④鞘內注射不宜過分頻繁或注射的藥物濃度不能過高;⑤如果出現相關的頭痛頭昏等嚴重副反應，一定密切觀察并給予相應的對癥處理。

［1］ 王忠誠.神經外科學〔M〕.武漢:湖北科學技術出版社，2005:997～1000.

［2］ 薛圣留，胡美龍.恩度聯合胸腹腔內化療治療惡性胸、腹水初探〔J〕.腫瘤，2007，27(11):929.