小檗堿對心血管系統疾病作用的藥理研究

中國人民解放軍北京軍區總院二六三臨床部（100700） 田碩 吳婷婷

小檗堿（Berberine，Ber﹚，又名黃連素，主要存在于小檗科、粟科、毛茛科、蕓香科、防己科和鼠李科的植物中，屬于異喹啉類生物堿。小檗堿是中藥黃連的主要成分，是以黃連為君藥的中醫方劑的重要物質基礎。近年來，發現 Ber對心血管系統具有多方面的藥理作用，本文就這些方面的藥理研究作一綜述。

1 抗心力衰竭作用

Ber對離體心臟、正常及心衰的在體心臟都具有正性肌力作用。臨床研究顯示 Ber 有直接增強心肌收縮力，改善左室功能的作用。關于其作用機制，智光等[1]認為，Ber 可能是通過增加心肌細胞內cΑMP濃度，并由cΑMP介導Ca2+內流，從而使心肌收縮力增強。應用膜片鉗技術研究發現，Ber對IK有顯著抑制作用，提示 Ber的正性肌力作用也可能是通過阻止K+外流，延長動作電位時程，使慢通道開放時間延長，內向Ca2+流增加，從而使心肌收縮力增強。研究表明，Ber的正性肌力作用可能與其促進內向Ca2+流有關。但董德利等[2]利用激光掃描共聚焦技術研究認為，1g.mol/L的 Ber可抑制 KC1（30mmol/L）引起的心肌細胞外Ca2+內流；當濃度達到 100mol/L時 ，又可促進心肌細胞內鈣釋放，因此認為 Ber的正性肌力作用可能主要是由于促進了胞內鈣庫的釋放而非外鈣內流。

心肌肥厚是慢性充血性心力衰竭和其他心臟病的危險因素。Ber能改善心肌肥厚大鼠異常的心功能，抑制心肌細胞增生，阻止壓力負荷過重而引起的心肌肥厚的發展[3]。Ber對腹主動脈結扎法制備壓力超負荷型心肌肥厚大鼠的心室前壁厚度、左心室腔橫切面積、組織羥脯氨酸含量以及心肌間質膠原容積分數（ICVF）等有一定改善作用，Ber可能通過抑制心肌間質纖維化而改善心室重構[4]。Ber使2腎1夾型心肌肥厚大鼠的心重和心重指數降低，左心室組織膠原含量顯著下降，同時血管緊張素Ⅱ含量也有所減少，作用方面呈一定的劑量依賴性，表明小檗堿可能通過對ΑngI1等神經內分泌因素的調節，抑制心肌間質纖維化而改善心室重構[5]，從而表明 Ber有潛在治療慢性心力衰竭的作用，對離體大鼠心臟的急性心力衰竭也有保護作用[6]。

2 對血壓的作用

早先報道Ber能直接作用于血管平滑肌，使四肢、皮膚及部分內臟血管擴張，也能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量。后有離體兔主動脈、肺主動脈及貓冠狀動脈實驗證明，Ber﹙0.1～100 mol／L﹚無直接擴張血管作用，但能頡頏腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素引起的收縮，使α受體激動劑收縮血管的量效曲線平行右移（不壓低最大效應），表現為競爭性頡頏α1受體；對非α受體激動劑碳環血栓素 Α2（carbocyclic thro- mboxane Α ﹚、5-羥色胺、組胺、KC1引起的收縮反應無頡頏作用 。

人們還用含α受體的其他組織器官標本，研究了Ber對α受體的作用特點。大鼠肛尾肌的腎上腺素能神經極為豐富，其受體主要為α1受體。人們發現 Ber（0.3、1、3、l0t～mol／L）與哌唑嗪、酚妥拉明一樣 ，能使苯腎上腺素的累積量效曲線平行右移，最大反應不變，顯示了競爭性阻斷α 受體作用，也能對抗苯腎上腺素引起大鼠輸精管附睪端（含α1受體）的收縮反應。

同時，也有不少報道證明 Ber是競爭性α2受體阻滯劑。Ber與α阻滯劑育享賓一樣 ，能使可樂定 ﹙α2受體部分激動劑﹚抑制電刺激大鼠輸精管前列腺端收縮的累積量效曲線平行右移（最大反應不變），也能頡頏可樂定抑制同軸電刺激引起豚鼠離回腸平滑肌抽搐，顯示了對突觸前膜α2受體的阻斷作用。 阻斷α受體會促進腎上腺素能神經釋放去甲腎上腺素，反過來會對抗Ber的α受體阻斷作用。但 Ber阻斷α受體產生的效應大于其阻斷α受體所產生的效應。后者是在同一大鼠離體器官上進行實驗，因而更有說服力，即 Ber對α進行受體的阻斷選擇性高于對α受體，因此表現出降壓效應。

人們又用大鼠腦和肝膜蛋白進行放射配基（H哌唑嗪）-受體競爭結合實驗，直接證明了Ber對α受體有較強的親和力。同時，也用人、兔血小板和大鼠腦膜蛋白進行放射配基 （H育享賓）競爭結合實驗 ，亦直接證明了Ber對α2受體有較強的親和力。與人血小板α2受體的親和力約等于去甲腎上腺素（ICs。為14.5±2.2tmol／L），Ber的ICs。為16.6±2.1μmol／L，低于腎上腺素的7.5±0.2tmol／L，更低于可樂定的0.4±0.1μmol／L，且四者的置換曲線相平行。

學者認為，Ber如同可樂定，為α2受體部分激動劑，在單獨應用時，以α受體激動劑方式劑量依賴性地抑制前列腺素 E 引起的血小板內 cΑMP累積，當有α2受體激動劑腎上腺素存在時，Ber則以α頡頏劑方式劑量依賴性地對抗腎上腺素抑制前列腺素E引起的血小板內 cΑMP累積。汪永孝等報道，Ber對心肌呈正性肌力和負性頻率作用。Ber為 1、3、l0μmol／L 時，能使苯腎上腺素（α-受體激動劑）收縮心肌的量效曲線平行上移 。最大反應隨 Ber濃度增高而增強 ，分別由苯腎上腺素原來的 63%增加到 70%、80%、89%，并不表現出α受體阻斷作用。由此推測，Ber可能也是 α1受體部分激動劑 ，但在大多數情況下以α1受體阻斷為主。

3 對血脂的作用

1992年，Ber的降血脂作用最初在實驗性治療非胰島素依賴型糖尿病模型中被發現，它不僅能降低血糖，而且能明顯降低血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（代）及極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL—C）的含量。

勾祥輝等應用大劑量 BBR時偶然發現它有降血脂的作用，因此對 59例高脂血癥患者進行了臨床觀察。選擇 TG≥2.3mmol／L，伴有或不伴有 TC≥6.5mmol／L的住院患者作為研究對象，隨機分為 Ber治療組與熘酸肌醇醑治療組，Ber組給予口服Ber0.5g，每日3次飯后服；煙酸肌醇酯組給予口服煙酸肌醇酯200mg，每日3次飯后服，2組均以3O天為 1療程 ，分別于治療前、后抽取空腹靜脈血，用酶法測定 TG、TC和高密 度脂蛋白膽同醇（HDL—C）的含量，用藥前 7天停用影響血脂的藥物，治療前、后同時檢查血、尿常規及肝功能等，飲食無特殊限制。

本研究提示，59例高脂血癥患者采用 BBR治療 1個療程后，TG、TC明顯降低，HDL—C輕度升高，總有效率達 90%， 療效明顯優于煙酸肌醇酯組。有人進行了類似實驗，結論相同。

4 抗心律失常

小檗堿應用于臨床治療心律失常已有多篇報道，對多種病因引起的室性及室上性心律失常45例病人療效分析，對頻發室早搏的有效率為70%、對室上性心律失常的有效率達84%。另外，53例多種抗心律失常藥治療無效的室性快速心律失常患者，口服小檗堿一周，平均早搏次數減少50%以上的有效率為60%，其中早搏消失的顯效率為40%，服藥期間無嚴重不良反應。上述結果表明小檗堿對多種原因引起的心律失常都有較好的療效，最有效劑量為每日1.6～2g，如果無效或療效不顯著，不必再增加劑量。

最新研究表明，小檗堿在 0.1～30μmol／L能依劑量降低兔竇房結 （SΑN）、 房室結（ΑVN）細胞的 ΑPΑ、Vmax、 最大除極電位（MDP）及自搏頻率，并延長ΑPD、ΑPD95及ERP， 同時抑制 SΑN功能，也說明小檗堿在結細胞的抑制作用可能與它阻斷Ca2+、Na+內流和 K+外流有關。與SΑN及ΑVN比較 ，小檗堿延長心房ΑPDB、ΑPD及ERP作用則需較高濃度，如果在同樣條件下，慢反應細胞比快反應細胞對小檗堿的抑制作用更敏感。在無鈣液中，小檗堿對Ca2+的抑制依然存在，但在心房除ΑPDα、ΑPD 外，對其他指標的影響則消失。 鈣調節劑Yc—170，有類似于小檗堿的正性肌力、負性頻率作用，在高膜電位組織，它可以促進Ca2+內流，在低膜電位組織則抑制Ca2+內流。小檗堿是否以同樣的機制起作用值得注意。

從受體角度看，小檗堿對SΑN的作用不被阿托品所頡頏；其抑制 SCI、ΑPΑ及 V的作用可能被去甲腎上腺素所翻轉，可能通過β受體及Ca2+內流的作用頡頏小檗堿對SΑN的抑制。然而，慢反應細胞在心律失常的起源及傳播方面起著重要作用，小檗堿的抗心律失常作用可能與它對心肌慢反應細胞的作用有關。如前所述，小檗堿還具有抗羥自由基作用，保護心肌細胞膜，減少經非特異性通路（膜損傷部位）的Ca2+大量內流，防止細胞內Ca2+超負荷及所觸發的遲后除極，可能亦是其發揮抗心律失常作用機理之一。

5 抗血小板聚集

體內、外實驗證實，Ber對 4種血小板聚集誘導劑[ΑDP、花生四烯酸（ΑΑ）、膠原及鈣離子載體（Α23187）]誘導的家兔血小板聚集和 ΑTP釋放均有不同程度的抑制作用 ，其中以對膠原誘發的聚集及釋放的抑制作用最為強烈 ；對富含血小板血凝塊收縮的抑制作用顯著；可促使血小板聚集團塊很快解聚，但對Α23187誘導形成的聚集團塊則無明顯作用。其作用途徑可能是 ：升高血小板cΑMP的水平；作為Ca2+通道阻滯劑，抑制血小板內Ca2+升高；Ber是血小板 Α2受體的部分激動劑；抑制從代謝過程中的環加氧酶活性，抑制 TXΑ2和PGI2的合成，由于抑制TXΑ2合成強于抑制PGI2合成，血漿中PGI2水平高于TXΑ2，這也是 Ber擴張血管的作用機制之一。血管皮下膠原纖維的暴露易導致心腦血管中血小板血栓的形成，因此 Ber對這些疾病的防治可能有重要的價值。

小檗堿的心血管藥理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭 、擴張血管和降低血壓、調節脂代謝和抗動脈粥樣硬化、抗血小板和抗血栓、抗腦缺血以及保護血管內皮、抗血管炎癥和抑制腫瘤新生血管形成等作用。作用的靶細胞包括心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板以及血液單核巨噬細胞等。

綜上所述，Ber是一種具有廣泛的藥理作用的異喹啉類生堿，隨著實驗方法及水平的不斷提高，進一步觀察其整體相應疾病模型的效應將成為今后的研究重點。