藥品技術轉讓注冊有關要求及核查要點

為規范藥品技術轉讓注冊行為，保證藥品安全、有效和質量可控，促進新藥研發成果轉化和生產技術合理流動，鼓勵產業結構調整和產品結構優化，根據《藥品注冊管理辦法》，國家食品藥品監督管理局于2009年8月19日發布實施了《藥品技術轉讓注冊管理規定》（以下簡稱《規定》）。藥品技術轉讓就是藥品技術的所有者按照《規定》的要求，將藥品生產技術轉讓給受讓方藥品生產企業，由受讓方藥品生產企業申請藥品注冊的過程?，F就藥品技術轉讓中的有關申報條件和申報資料的要求及現場核查要點作一介紹。

注冊申報的條件要求

根據是否持有新藥證書及藥品保護期、過渡期或監測期的情況，藥品技術轉讓分為新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓。對于持有《新藥證書》，且仍在新藥保護期、過渡期內的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準文號，且仍在新藥監測期內的品種，可由受讓方提出新藥技術轉讓的注冊申請。對于具有《新藥證書》，且新藥保護期、過渡期已屆滿的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準文號，其監測期已屆滿的品種；持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準文號的制劑，不設監測期的品種；未取得《新藥證書》，轉讓方與受讓方均為符合法定條件的藥品生產企業，且一方持有另一方50%以上股權或股份或雙方均為同一藥品生產企業控股50%以上的子公司；已獲得《進口藥品注冊證》，生產技術由原進口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產企業的品種，可由受讓方提出藥品生產技術轉讓的注冊申請。

由于對藥品處方工藝、質量標準和生產規模轉讓前后一致性方面的要求有所不同，新藥技術轉讓和藥品生產技術轉讓要求提供的資料也不盡相同，因此，申請人首先應該明了所要申報的品種應按照哪種技術轉讓類型進行申報。

對于僅持有《新藥證書》、尚未進入新藥監測期的制劑或持有《新藥證書》的原料藥，監測期應當自《新藥證書》核發之日起，以《藥品注冊管理辦法》附件六相應制劑的注冊分類所設立的監測期為準。

處方工藝研究

為了確保轉讓前后藥品質量的一致性，要求在申報資料中詳細說明原料藥制備工藝、制劑處方及生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數、生產過程、生產中質量控制方法與轉讓方的一致性，生產規模的匹配性，并同時提供轉讓方詳細的處方、生產工藝、工藝參數、生產規模等資料。為了盡可能保證轉讓前后藥品質量的一致性，對轉讓方也提出了要求，規定轉讓方應指導受讓方完成樣品試制等各項工作，并試制出質量合格的連續3個生產批號的樣品。

新藥技術轉讓允許有提高藥品質量并有利于控制安全性風險的變更，如果新藥技術轉讓受讓方在原料藥制備、制劑處方、生產工藝、生產設備、工藝參數等環節上發生變更，則研究者應按照相關的規定和指導原則進行研究，以確保藥品質量的可控性。

藥品生產技術轉讓強調了受讓方生產的藥品應當與轉讓方生產的藥品質量一致。因此，在藥品生產技術轉讓中，無論是原料藥的起始原料、試劑級別、生產設備、生產工藝和工藝參數，還是制劑處方中原料藥來源、輔料種類、用量、生產工藝和工藝參數一般都不允許變更，并且對生產規模也提出了要求。規定要求如果受讓方生產規模的變化超出轉讓方原規模的十倍或小于原規模的1/10的，應當重新對生產工藝相關參數進行驗證。

在對處方工藝原始記錄核查過程中，重點核查受讓方批生產記錄及工藝驗證資料，其處方（原輔料種類、用量等）、工藝（生產過程、生產設備、工藝參數、生產中質量控制方法等）是否與申報資料中轉讓雙方的一致，批檢驗記錄是否完整、真實；生產規模是否與轉讓方相當；現場核查時重點關注樣品試制現場是否具有與試制樣品相適應的場所、設備。

質量穩定性研究

研究者應對轉讓方已批準的質量標準中的檢查方法進行驗證（如含量和有關物質，驗證的內容包括方法的專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統適應性等），才能確證已經建立起來的質量控制方法能有效地控制轉讓后產品的質量。研究者還應根據原料藥的理化性質或劑型特點，選擇適當的項目與轉讓方原生產的藥品進行對比研究（如片劑的考察項目應為性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、有關物質、含量等），以此證明技術轉讓并未引起藥品中與藥物體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變。如果研究中發現生產的樣品出現新雜質等問題，須參照相關的技術指導原則進行研究和分析。

穩定性研究是用來考察原料藥或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保障藥品安全有效。在生產技術交接后，受讓方應對生產的3批樣品進行3～6個月的加速及長期穩定性考察，并與轉讓方藥品穩定性情況進行比較，考察各檢測指標變化趨勢的一致性。

對質量穩定性原始記錄核查中，重點關注用于質量、穩定性研究用樣品批號、研究時間和試制時間是否有合理關系；研究內容是否完整；各檢驗項目中涉及的檢驗數據是否齊全；實驗過程記錄是否符合操作規程；研究實驗圖譜及關鍵信息是否齊全；原始記錄與申報資料是否一致。現場核查時則著重關注研究人員是否從事過該項研究工作；研究及檢驗現場是否具有與該項目相適應的場所、設備和儀器；實驗圖譜及目視檢查項目是否可溯源。

《藥品技術轉讓注冊管理規定》是根據新版《藥品注冊管理辦法》，由舊版《藥品注冊管理辦法》中“新藥的技術轉讓”引申而來的又一部藥品注冊管理相關規定，對藥品技術轉讓提出了更加具體的條件和要求。這項藥品注冊規定的出臺，對于要求進行新藥研發成果轉化和生產技術合理流動，以及要求進行產業結構調整和產品結構優化的藥品研發生產企業具有比較明確的指導意義。希望藥品研發生產企業嚴格遵照該《規定》進行研究和申報工作，更好地實現藥品安全、有效和質量可控。