侵襲性真菌感染的新動(dòng)向和治療新策略

周 新

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科,上海,200080)

真菌是一類具有單個(gè)或多個(gè)細(xì)胞核、完整的細(xì)胞器以及細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的微生物。真菌在自然界廣泛存在品種繁多,但能引起人感染的真菌僅占少部分,臨床上常見的真菌病原體約為100多種。以往人們對(duì)真菌感染的診治缺乏有效的方法,對(duì)其認(rèn)識(shí)也有限。近年來,由于造血干細(xì)胞移植、器官移植的廣泛開展、高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用以及各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等,臨床上侵襲性真菌感染的發(fā)病率明顯上升。侵襲性真菌感染也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。在侵襲性真菌感染的診斷方法和治療藥物等方面,近年來也取得了很大的進(jìn)展,使我們對(duì)侵襲性真菌感染也有了新的認(rèn)識(shí),其診治水平較以往有很大的提高[1]。有關(guān)侵襲性真菌感染的新動(dòng)向和治療新策略主要表現(xiàn)在以下幾方面。

1 對(duì)侵襲性真菌感染的新認(rèn)識(shí)

侵襲性真菌感染涉及到全身各個(gè)系統(tǒng),真菌可以侵犯全身的小血管和組織,引起局部和全身的組織病變。有關(guān)真菌感染的概念有較大的變化,血液科、呼吸科多稱為侵襲性真菌病,感染科常稱為深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。目前趨向于將侵襲性真菌感染稱之為侵襲性真菌病,如肺部真菌感染則稱為侵襲性肺真菌病[2]。

根據(jù)患者機(jī)體免疫功能不同,將侵襲性真菌病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性是指免疫功能正常者發(fā)生的肺真菌病,如較常見的肺隱球菌病,少見的組織胞漿菌病和馬尼菲青霉病等。繼發(fā)性肺真菌病是指免疫功能受損者發(fā)生的肺真菌病,常見的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等。

2 對(duì)致病真菌的認(rèn)識(shí)

引起原發(fā)性真菌病的主要真菌有隱球菌、粗球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、馬尼菲青霉菌和曲霉菌等,大部分具有地方性特征,因而也被稱之為地方性真菌病。我國南方地區(qū)報(bào)告較多的是新生隱球菌病、馬尼菲青霉菌病。

引起繼發(fā)性真菌病的常見真菌多為條件致病性真菌,如念珠菌屬、曲菌屬、新生隱球菌、接合菌和肺孢子菌等。

3 侵襲性真菌感染診斷新方法

侵襲性真菌感染的臨床表現(xiàn)無特異性,臨床上極易漏診而喪失治療時(shí)機(jī)。胸部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷侵襲性真菌病的關(guān)鍵。在臨床上傳統(tǒng)的真菌感染診斷方法主要有,呼吸道分泌物、體液、血液等涂片和真菌培養(yǎng),組織病理學(xué)檢查等方法。痰培養(yǎng)是臨床上最常用的病原學(xué)檢查方法,其敏感性和特異性均較差,常無法區(qū)分是真正的感染還是定植,除非是嚴(yán)重免疫功能受損患者,其培養(yǎng)陽性的感染預(yù)測值較高,但對(duì)于非免疫功能受損患者,真菌感染的陽性預(yù)測值很低。值得重視的是痰涂片直接鏡檢簡單易行、特異性高,缺點(diǎn)是陽性率低。在考慮微生物學(xué)檢查結(jié)果時(shí),特別要注意念珠菌在呼吸道是常見的定植菌。2009年美國感染學(xué)會(huì)(IDSA)念珠菌病診治指南[3]指出呼吸道分泌物分離到念珠菌很少提示為侵襲性念珠菌病,不推薦抗真菌治療。近年來出現(xiàn)了一些新的真菌診斷方法,如真菌抗原及代謝產(chǎn)物的檢測。在臨床上應(yīng)用較多的是血清半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn)),1,3-β-D-葡聚糖(1,3-β-D-glucan,G試驗(yàn)),隱球菌莢膜多糖抗原以及組織胞漿菌多糖抗原等檢測方法,對(duì)于診斷侵襲性真菌病具有很好的臨床價(jià)值。隱球菌莢膜多糖抗原檢測的敏感性和特異性在90%以上,但是在我國許多地方?jīng)]有開展此項(xiàng)檢查方法。GM試驗(yàn)主要適用于免疫功能受損者侵襲性曲霉菌病的診斷,動(dòng)態(tài)觀察其變化則更有診斷價(jià)值。GM試驗(yàn)也可以作為抗真菌治療后療效判斷的一項(xiàng)指標(biāo)。G試驗(yàn)主要適用于免疫功能受損者侵襲性念珠菌病和侵襲性曲霉菌病的診斷。GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)的敏感性和特異性均在80%以上[1]。

4 抗真菌藥物的發(fā)展

早期開發(fā)的全身用抗真菌藥物如二性霉素B和5-氟尿嘧啶,由于毒性大,或療效差在臨床上應(yīng)用受到了很大的限制。近10余年來一些新的抗真菌藥物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、二性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、米卡芬凈等在中國上市后,在抗真菌活性、抗菌譜、安全性以及生物利用度等方面都體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢,目前在臨床上廣泛應(yīng)用。在治療侵襲性真菌感染時(shí),一般抗真菌藥物先使用靜脈2周,以后序貫口服用藥。國外已上市的新藥還有阿尼芬凈和泊沙康唑等藥物。抗真菌新藥的發(fā)展對(duì)于預(yù)防和治療真菌感染起到了十分積極的作用。

在選擇抗真菌藥物時(shí)需針對(duì)真菌的種類、抗真菌藥物的抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、藥物的副作用和可能存在的其他藥物間的相互作用。同時(shí)要結(jié)合不同地區(qū)的真菌流行病學(xué)資料、不同醫(yī)院的實(shí)際情況、患者的病情、經(jīng)濟(jì)狀況等因素,合理地選擇抗真菌藥物。在治療時(shí)一般選用一種抗真菌藥物,若患者病情嚴(yán)重,危及生命或初始治療失敗時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物治療。

5 侵襲性真菌感染治療的新策略

近年來國內(nèi)外相繼頒發(fā)了有關(guān)侵襲性真菌感染的診治指南,制訂了侵襲性真菌感染治療的新策略[3-6]。將治療侵襲性真菌感染策略分為預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療和目標(biāo)治療。預(yù)防性治療分為一般預(yù)防和特殊預(yù)防。一般預(yù)防就是相關(guān)病原的隔離措施、環(huán)境保護(hù)、工作人員洗手和器械消毒等。特殊預(yù)防就是給予免疫功能低下患者使用抗真菌藥物。接受高強(qiáng)度免疫抑制劑治療的器官移植、骨髓移植患者、化療后粒細(xì)胞減少者以及其他原因所致免疫功能嚴(yán)重受損患者等需要預(yù)防性抗真菌治療。預(yù)防性治療的療程長短不一,主要取決于宿主危險(xiǎn)因素的改善。

擬診治療屬于經(jīng)驗(yàn)性治療,高危患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)征象提示可能為真菌感染時(shí),即給予覆蓋曲霉菌和念珠菌的抗真菌藥物治療,一般持續(xù)治療5～7 d。若無療效,應(yīng)停止經(jīng)驗(yàn)性治療。臨床診斷治療(也有稱先發(fā)治療或搶先治療),與經(jīng)驗(yàn)性治療的區(qū)別在于患者的微生物學(xué)(包括血液真菌抗原及其他血清免疫學(xué)檢測)陽性,但無組織病理學(xué)確診依據(jù)。治療藥物的選擇與療程和確診治療基本相同。確診治療應(yīng)針對(duì)真菌種類進(jìn)行抗真菌治療,療程至少持續(xù)達(dá)到肺部病灶吸收。

經(jīng)驗(yàn)性治療主要是針對(duì)臨床疑診真菌感染的患者,給予覆蓋曲霉菌和念珠菌的抗真菌藥物治療。搶先治療則更進(jìn)一步,當(dāng)免疫功能低下等真菌感染高危患者,臨床癥狀尚無表現(xiàn),但已有實(shí)驗(yàn)室真菌檢測指標(biāo)陽性,如GM 試驗(yàn)陽性,即給予積極的廣譜抗真菌藥物治療。

目標(biāo)治療為針對(duì)確診或臨床診斷為真菌感染患者,針對(duì)真菌種類給予抗真菌藥物治療,療程至少持續(xù)達(dá)到肺部病灶吸收。

原發(fā)性侵襲性真菌感染多見于社區(qū)獲得性感染,宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素,臨床病程相對(duì)緩和,要求盡可能獲得確診后選擇合理的治療措施。繼發(fā)性侵襲性真菌感染大多為院內(nèi)獲得性感染,宿主存在比較明確的真菌感染危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素主要包括中性粒細(xì)胞減少癥、糖皮質(zhì)激素使用>3周以上、骨髓移植或器官移植術(shù)后、接受T細(xì)胞免疫抑制劑治療、遺傳性和嚴(yán)重的免疫缺陷病等。繼發(fā)性侵襲性真菌感染的臨床病程急驟和兇險(xiǎn),病死率高,診斷時(shí)需結(jié)合患者個(gè)體情況綜合分析與判斷,及時(shí)采取經(jīng)驗(yàn)性治療或按臨床診斷治療。

[1]周 新.國內(nèi)外侵襲性真菌病診治指南的解讀與比較[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32:962.

[2]Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Disease MycosesStudy Group(EORTC/MSG)Consensus Group.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and T reatment of Invasive Fungal Infections[J].Clin Infect Dis,2008,46:1813.

[3]Pappas P G,Kauffman C A,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48:503.

[4]Walsh T J,Anaissie E J,Denning D W,et al.T reatment of aspergillosis:clinical practice guideline of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46:327.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,中華結(jié)核和呼吸雜志編委會(huì).肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)[J].中華結(jié)核與呼吸雜志,2007,30:821.

[6]中華內(nèi)科雜志編委會(huì).侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45:697.