米卡芬凈與伏立康唑聯合治療侵襲性真菌感染的臨床研究

張 赤,王焱林,羅 華

(1.北京大學深圳醫院ICU,廣東深圳,518000;2.武漢大學中南醫院麻醉科ICU,湖北武漢,430000)

近年來,臨床上侵襲性真菌感染(IFI)的比例逐漸增高,是移植及其他免疫缺陷患者治療中面臨的主要的問題之一。而在重癥監護室(ICU)中,由于應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、靜脈營養、糖皮質激素、中心靜脈導管技術,以及嚴重創傷、胰腺炎、糖尿病、急性腎功能衰竭和多臟器功能衰竭患者的增多,侵襲性真菌感染的發病率有逐年升高的趨勢[1]。隨著20世紀末開始,棘白菌素類及三唑類抗真菌藥物的研發成功,治療侵襲性真菌感染的藥物有了較多的選擇。米卡芬凈(MFG)是近年來應用于臨床的一種新型抗真菌藥,本文主要研究米卡芬凈與伏立康唑(voriconazole)聯合用藥在ICU患者抗真菌治療的臨床療效和安全性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

32例均為2008年6月～2009年12月在本院ICU診斷為IFI并接受米卡芬凈治療的患者。男13例,女19例,年齡22～88歲。

1.2 真菌感染診斷標準

參照美國國立變態反應與感染性疾病研究院2002年制定的IFI診斷標準[2],對IFI患者診斷為確診、擬診和疑似病例。同期全部聯合應用廣譜抗生素如碳氫酶烯類、特治星、馬斯平、萬古霉素、替考拉寧及大扶康等治療5～8 d無效。排除標準:①細菌感染未得到充分治療;②對研究藥物有嚴重的過敏反應;③嚴重的肝、腎功能損害,膽紅素>正常上限3倍,谷丙轉氨酶或者谷草轉氨酶>正常上限5倍。

1.3 治療方法

將侵襲性真菌感染患者根據不同抗真菌治療方法分成2組,觀察組(A組,16例)采用米卡芬凈(100 mg/d)靜注后伏立康唑口服序貫療法。米卡芬凈溶解于1 0 0m L生理鹽水中靜滴,100mg/d,輸注時間不少于1 h。A組為靜注米卡芬凈(100m g/d)療程為2～4周,患者臨床癥狀基本消失且體溫正常5 d或連續痰或其他標本涂片陰性后3 d改伏立康唑口服序貫維持治療,首日800mg,第 2天起400 mg,療程 8～10周,以患者的臨床癥狀、影像學和血、痰、中段尿及肺泡灌洗液真菌連續培養均正常等作為停藥指標。

對照組(B組,16例)采用米卡芬凈組靜脈滴注米卡芬凈(100mg/d),療程3～8周,平均26d,停藥指標同A組。

1.4 觀察指標

觀察2組患者的療效和不良反應。記錄治療期間患者一般情況、基礎疾病、危險因素、癥狀、體征變化情況,給藥前及療程結束后第1天及每周1次分別查血、尿常規,肝腎功能電解質,凝血功能及其他輔助檢查如胸片、動態胸部CT、B超、心電圖等。給藥前查痰或其他標本真菌涂片、培養,治療期間反復查痰或其他標本涂片至少3次,療程結束后第1天各作痰及其他標本涂片、真菌培養,1周后復查。

1.5 療效及安全性評估

治愈:臨床癥狀、體征,實驗室檢查和真菌學檢查恢復正常;顯效:病情明顯改善但臨床癥狀、體征,實驗室及真菌學檢查一項陽性;進步:臨床癥狀、體征略有改善,實驗室及真菌學檢查仍陽性;無效:臨床癥狀、體征,實驗室及真菌學檢查均無改善。以治愈和明顯改善計算有效率。觀察并記錄有無不良反應及其表現、程度、持續時間、處理過程和轉歸。不良反應按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無關5級標準判斷,前3者視為試驗藥物的不良反應,計算不良反應發生率。

安全性評價:觀察患者應用米卡芬凈后生命體征、輸液部位皮膚反應、全身反應(如頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、氣喘、皮膚潮紅等)情況。腎功能損害是指用藥后患者血清肌酐為正常上限2倍以上;肝功能損害是指膽紅素為正常上限2倍以上,谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶為正常上限3倍以上。

2 結 果

2組共入選32例患者,其中A組與B組各16例。2組患者一般資料的各個方面均無顯著性差異,具有可比性。在接受治療的32例患者中,痊愈16例、顯效7例,總有效率71.9%。患者體溫恢復正常的中位時間為治療后4 d(2～6 d),不良反應的總發生率為15.6%,為靜脈炎1例,畏寒發熱1例,谷丙轉氨酶和肌酐升高1例,腹瀉2例。A組患者治療后痊愈9例、顯效5例,總有效率87.5%,藥物相關的不良反應發生率6.3%(1/16)。B組治療的患者中,痊愈 5例,顯效4例,治療總有效率為56.3%,藥物相關的不良反應發生率為25%(4/16)。A組不良反應率顯著低于B組,有顯著性差異(P<0.05)。

2組對確診及擬診的有效率均較高,無顯著統計學意義(P>0.05)。其中確診14例、擬診和疑似病例18例。確診真菌感染通過血、痰、中段尿及肺泡灌洗液檢查找到或培養出真菌,包括白色念珠菌、熱帶念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌、多種真菌混合感染。兩組共14例確診的真菌感染中,A組為6例,均為氣管導管內痰培養或支氣管肺泡灌洗液培養,其中熱帶念珠菌2例,白色念珠菌2例,曲霉菌1例,混合真菌感染1例。B組確診8例,其中氣管導管內痰培養或支氣管肺泡灌洗液培養5例,為白色念珠菌2例,熱帶念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌各1例;血培養2例為熱帶念珠菌和曲霉菌各一例;導尿管中連續兩次尿液培養到白色念珠菌1例。

3 討 論

近年來隨著高劑量細胞毒性治療、骨髓移植、器官移植措施的普遍應用,侵襲性真菌感染的發病率有逐漸升高的趨勢,而ICU患者由于嚴重的基礎疾病、心血管疾病等手術、各種導管的應用與留置,以及廣譜抗菌藥和糖皮質激素廣泛應用等,使侵襲性真菌感染的發病率進一步升高,倍受人們的關注。隨著侵襲性真菌感染的發病率升高,菌種也發生了改變,白色念珠菌開始下降,克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌感染發生率明顯增加[3],不少非白念珠菌對氟康唑耐藥[4]。研究表明,侵襲性真菌感染死亡率高達35%～90%[5]。IFI一旦發生,若不及時治療,病情迅速惡化。故早期診斷、早期治療及合理選擇藥物是目前面臨的重要問題。對于侵襲性真菌感染臨床需選擇療效確切,不良反應少且可控的抗真菌藥物。

對于高度懷疑真菌感染的高危人群早期進行抗真菌經驗治療,是提高療效,降低死亡的關鍵性因素。目前治療IFI的藥物主要有三唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、多烯類(如兩性霉素B)和棘白菌素類(如米卡芬凈、卡泊芬凈等)。與多烯類和三唑類抗真菌藥物作用于真菌細胞膜不同,棘白菌素類藥物作用于真菌細胞壁,通過非競爭性抑制細胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,導致真菌細胞生長過程中細胞壁葡聚糖缺乏,滲透壓失常而最終產生真菌細胞溶解。棘白菌素類藥物具有較高特異性,在迅速殺滅真菌同時對機體影響較小。并與其他抗真菌藥之間不存在交叉耐藥性。米卡芬凈是通過化學合成得到的新型棘自菌素類抗真菌藥物;它對念珠菌如自念珠菌、光滑念珠菌、熱代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有較好的抑制活性,對于曲霉也有良好的體外抑制活性;與其它棘白菌素類抗真菌藥物相似,對于新生隱球菌、鐮刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等無抑制活性。

由于米卡芬凈抑制真菌細胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,因此聯合應用一種其他類抗真菌藥物治療IFI的效果受到關注。米卡芬凈不經由細胞色素酶P450系統代謝,也不是腸道或組織中糖蛋白的底物,因此與唑類抗真菌藥相比藥物相互作用較少,由于其作用機制不同,因此無交叉耐藥性;聯合其他抗真菌藥物治療嚴重侵襲性真菌感染,可產生協同或增效作用,提高療效,而且其不良反應發生無明顯增加。有研究表明,對于血液系統惡性腫瘤或造血干細胞移植患者,應用伏立康唑加米卡芬凈聯合治療,可明顯提高患者生存率。

伏立康唑是三唑類的抗真菌藥,屬第2代合成的氟康唑衍生物,其作用機制是特異性抑制真菌中由細胞色素P450介導的14-β-固醇去甲基化,從而抑制麥角甾醇的生物合成,具有廣譜抗真菌作用,對于念珠菌(包括氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌)、新生隱球菌、和白吉利毛孢子菌都有良好的抑制活性作用;對一些霉菌如曲霉、尖端塞多孢子菌、鐮刀菌、皮炎芽生菌和莢膜組織胞漿菌都有抑制作用。并且對耐伊曲康唑和耐兩性霉素B的曲霉屬真菌也有體外活性[6]。口服伏立康唑后2 h內達到血漿峰值,組織分布廣泛,甚至可以分布至中樞神經系統;平均清除半衰期為6 h,其生物利用度可以達到90%。伏立康唑的輸入相關性反應和腎臟毒性很少。而米卡芬凈能增強伏立康唑的抗真菌活性,與它抑制細胞壁的合成而增加了伏立康唑的通透性有關[7]。由于米卡芬凈可使細胞壁通透性增加,有利于唑類抗真菌藥物穿過細胞壁而作用于細胞膜,因而在與其他類抗真菌藥物合用時,能起到很好的協同作用。

本資料顯示,對于IFI患者的治療,兩組的有效率均較高,但米卡芬凈靜注后伏立康唑口服療法組比B組單獨使用米卡芬凈完整療程治療組有更好的有效率,前者的抗真菌治療總有效率為87.5%。兩組總有效率有顯著性差異(P<0.05)。前者治療費用也更經濟。安全性評價顯示:口服伏立康唑耐受性較好,幾乎沒有因不良反應而停藥的報告[8],其治療IFI是安全的。16例患者經米卡芬凈靜脈注射再用伏立康唑口服治療侵襲性真菌感染的藥物相關不良反應發生率僅6.3%,顯示該治療方案對IFI患者的預后及生存率可能更有益。米卡芬凈靜脈注射再用伏立康唑口服治療組不良反應顯著低于B組,因此,作者認為,在臨床進展快、死亡率高的IFI患者治療中,米卡芬凈靜注后伏立康唑口服序貫療法是一線治療IFI的較好方案之一。

本研究結果顯示兩種方案對侵襲性真菌感染的患者均有效。米卡芬凈靜脈注射后伏立康唑口服序貫治療療法比單獨米卡芬凈完整療程療法更具有療效優勢,真菌感染抗菌譜更廣,安全性好,不良反應低,降低了患者長期使用米卡芬凈的費用,縮短在 ICU的治療時間及總住院時間。為IFI患者,特別是ICU中肝腎功能不全、各種藥物大量應用的IFI患者提供了一個較好的治療方案。值得進一步研究。

[1] Martin G S,Mannino D M,Eaton S,etal.The Epidem iology of Sepsis in the United states from 1979 through 2000[J].N Engl JMed,2003,348(16):1546.

[2] Ascioglu S,Rex JH,Pauw B,et al.Defining opportunistic invasive fungal infection in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants:an international consensus[J].Clin Infect Dis,2002,34(1):7.

[3] M arrK A,Carter RA,Boeckh M,et al.Invasiveaspergillosis in allogeneic stem-cell transplante recipients;changes in epidem iology and risk factors[J].Blood,2002,100:4358.

[4] Pappas PG,Rex JH,Sobel JD,et al.Guideline for treatment of candidiasis[J].Clin Infect Dis,2004,38(2):161.

[5] Groll A H,Shah P,Mentzel C,et al.T rends in the postmortem epidem iology of invasive fungal infectionsata university hospital[J].J Infect,1996,33:23.

[6] Abraham C,Manavathu EK,Cutrigh t JL,etal.In vitrosusceptibi1itiesof Aspergillus species to voriconazole,itraconazol and amphotericin B[J].M icrobiol Infea Dis,1999,33(1):7.

[7] Petraitis V,Petraitiene R,SarafandiA A,et al.Combination therapy in treatmen t of experimental pulmonary aspergillosis:synergistic interaction betw een an antifungal triazole and echinocandin[J].J Infect Dis,2003,187(12):1834.

[8] Purkins L,Wood N,Ghah ramaniP,et al.Pharmacokinetics and safety of voriconazole follow ing intravenous to oraldoseescalation regimens[J].Antimicrob Agents Chemother,2002,46:2546.