蠶絲蛋白生物醫學材料的研究現狀

侯春春，張胡靜，李圣春，成國濤，徐 水(西南大學 生物技術學院，重慶 400715)

蠶絲蛋白生物醫學材料的研究現狀

侯春春，張胡靜，李圣春，成國濤，徐 水
(西南大學 生物技術學院，重慶 400715)

針對蠶絲蛋白的結構和特點，綜述了蠶絲蛋白作為人工神經、皮膚、骨骼、血管、肌腱、韌帶和角膜等生物醫學材料的功能開發和研究現狀。

蠶絲蛋白；生物相容性；生物降解性；生物醫學材料

蠶絲是一種天然纖維，是人類最早利用的動物纖維之一，享有“纖維皇后”的美譽。傳統意義上，蠶絲是優質的服飾原料。隨著對蠶絲顯微結構的深入研究發現，蠶絲的非服飾用途也非常廣泛，如在食品、化妝品、保健品以及醫學等方面的應用。特別是隨著現代組織醫學的發展，絲素蛋白以其良好的生物相容性和生物降解性成為人工組織材料中的重要天然材料。

人體組織損傷的修復多采用自體移植，其優勢在于供體與受體間的排異反應弱，生物相容性好，受損區域能在短時間內達到較好修復效果，缺陷是供體有限。后期的研究中嘗試采用異體移植，臨床中雖不乏成功案例，但其缺陷也尤為明顯，潛藏人畜共患病傳播的危險，以及受體表現出嚴重的排異現象。隨著組織醫學材料研究的興起，新材料的開發逐漸替代了傳統的治療方法，已取得大量突破性進展。如利用金屬、陶瓷分別修復人體骨骼缺損和作為牙齒的替代品，人工多聚物合成人工晶體用作眼疾的治療，或是利用硅膠作為人體脂肪的替代品。大量的臨床案例已證明以上材料的適用性。但隨著植入時間的增加，金屬以及人工多聚物在體內血液和體液的作用下逐漸降解成小分子或溶出金屬離子，引起受體局部炎癥反應，嚴重者造成組織壞死。近年來，天然材料的應用逐漸引起人們的關注，如膠原、蠶絲、纖維蛋白、幾丁質、珊瑚、殼聚糖等。

1 蠶絲蛋白在生物醫學應用方面的優勢

1.1 生物相容性

作為組織的替代品，人工材料首先應具有較好的生物相容性，并適宜細胞的附著、延伸和繁殖。生物相容性是由材料本身和結構決定的，一般分為材料表面的生物相容性和結構相容性兩方面，表面相容性由材料表面的化學性質控制，影響細胞的貼附和延伸；結構上的生物相容性是指材料在空間結構上影響細胞的生長和繁殖[1]。Bruce Panilaitis等[2]通過比較在不同蠶絲纖維表面培養小鼠的巨噬細胞1～7 d，證實了單純的絲素蛋白不會產生免疫反應。Gregory H Altman等[3]嘗試在絲素做成的載體上培養成人的骨髓基質細胞，通過掃描電鏡觀察、DNA量化分析，以及膠原蛋白的測定，發現骨髓細胞能在絲素載體上正常生長。Ronald E Unger等[4]在純絲素膜上培養來源于人體不同組織的不同細胞，如上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、角化細胞等，掃描電鏡觀察發現，所有的細胞都能在絲素膜表面貼附、延伸，細胞之間聯系緊密。其中絕大多數細胞能在絲素膜表面存活，并覆蓋于整個膜表面和材料表面的凹陷，細胞的生長對材料的結構并無改變。M Fini等[5]采用絲素凝膠修復兔大腿骨損傷并對比常用的乳酸乙交酯，以梁小骨的數量、厚度、間隙作為依據，證實絲素凝膠更有利于缺陷的恢復，相對于乳酸乙交酯材料更接近人骨的再生。

1.2 生物降解性

材料的降解性也是衡量其能否作為組織替代品的標準之一。理想的人工組織材料應具有與修復區組織細胞生長一致的降解速率。同時，不能降低相關的力學性能，這樣才能為新生組織提供相應的力學支撐。降解后的單體不造成組織免疫反應。研究表明：植入活體的絲素纖維，2個月內，其力學強度仍高于植入前力學強度的50 %[6]。植入體內的蠶絲在一年里仍保持一定張力，而完全分解大約需要2年[7]。所以，蠶絲作為一種蛋白質是可以降解的，并且植入人體內最終也會被吸收，只是降解時間比一般意義上的可降解材料要長。L Meinel等[8]在多孔絲素支架上模擬體內骨細胞生長環境，培養人體骨髓干細胞5周，發現絲素支架緩慢的降解過程有利于羥基磷灰石的沉淀以及類骨小梁細胞的出現。將該種材料植入小鼠的骨缺損區發現，5周內有新骨形成。與當前的人工材料，如聚乳酸、聚乙二醇等相比，絲素的降解產物為小分子氨基酸，安全性更高，而人工材料的降解產物會通過降低環境的pH值而產生明顯的炎癥反應。膠原蛋白作為當前研究最廣泛的天然材料，在降解過程中同樣無炎癥反應，但降解的速度受到交聯度影響，導致降解速度不易控制。絲素的降解性可以通過改變絲素材料中的蛋白質結構，材料的孔隙率，孔徑大小以及植入區域得到調控[9-10]。

2 蠶絲蛋白在生物醫學領域的研究現狀

蠶絲最早被用作手術縫合線，相對其他縫合材料，蠶絲的親和力和適應性非常強，在傷口愈合后可被人體吸收降解，患者免受拆線的痛苦[11]。由于最初采用的蠶絲縫合線表面仍殘留部分絲膠，引起炎癥反應，所以在過去僅限于小范圍使用，并未得到推廣。直至近年，人們對蠶絲的應用研究才逐漸擴大和深入，并逐年增加。當前已有蠶絲在皮膚、神經、骨、血管、心臟等組織修復中的研究報道。

2.1 人工神經

神經創傷修復是當今醫學的一大難題。由于創傷、疾病等造成的不規則神經創面，恢復過程中如果缺乏必需的填充物，將導致神經瘤的形成。因此，自體移植到目前為止仍被認為是最有效的修復方法。長期以來由于供體的嚴重匱乏，以及替代材料的研究進展緩慢，致使大量患者得不到及時有效的治療。修復神經的非神經材料有硅膠管、骨骼肌、動脈或靜脈血管和幾丁質等。近十年的研究表明理想的神經修復材料必須具備以下條件：一是替代品需完全降解、無組織毒性，且能促進神經細胞的再生。非降解性材料需通過后期手術取出。二是人工神經在受體中存在較長時間來滿足再生軸突通過遠端吻合口。三是替代品有足夠的空間和表面通透性，滿足雪旺細胞的生長和營養物質的運輸[12]。

Y M Yang等[13]在絲素纖維上和絲素提取液中分別培養鼠背根神經和坐骨神經，通過與對照比較發現，絲素對2種細胞的存活和生長無負面效應，這為絲素作為神經材料的開發奠定了基礎。Yu Min Yang等[14]通過對絲素、自體移植材料和缺損空白材料在6個月內對雄性鼠坐骨神經缺損的修復效果的對比發現，含有絲素纖維的絲素修復材料不但具有較好的機械性能和可滲透性，而且修復效果接近自體移植。由此表明：絲素在神經修復材料中具有較高的應用價值。

2.2 人工皮膚

人體皮膚主要分為表皮和真皮，表皮位于皮膚的最外層，與外環境相接觸，主要起保護作用。表皮從里向外又分為：基底細胞層、顆粒層、透明細胞層和角化層。正常情況下，基底細胞層不斷分化，向外推移并不斷替代角化層的衰老細胞。小面積的創傷可以通過表皮細胞的爬行作用得到修復。并且，利用皮膚細胞自己的爬行修復能力進行人工皮膚的研究，已付諸實踐[15]。

絲素蛋白膜既有良好的透水、透氣性，又對創面有較強的黏合力而無占位現象(即不影響人工皮膚覆蓋下自體皮膚的生長)，不被細菌穿透，而且遇濕更加柔軟，與創面的貼附良好，再加上絲素蛋白膜光滑柔軟、無刺激性，因此是人工皮膚和創面覆蓋等極為理想的材料。吳徵宇[16]用絲素膜制成人造皮膚創面保護膜和新鮮豬皮在兔身上做對比，試驗結果顯示，絲素膜的各項性能均優于豬皮。

張幼珠等[17-18]通過在絲素中添加抗菌藥物制備得到具有抗菌作用的絲素膜。臨床試驗表明，藥物絲素膜既具有保護創面的作用，又具有清除細菌、控制感染的作用。因此，兼有局部應用抗菌藥物和作為創面覆蓋膜的優點，用于燒傷感染創面，可有效地控制創面感染，促進創面愈合。楊建等[19]通過化學改性的方法將抗菌肽Cecropin B 接枝到水不溶性蠶絲蛋白(絲素)膜表面，制備了具有良好、持久抗菌活性的蠶絲蛋白膜。該改性蠶絲蛋白膜對小鼠成纖維細胞L929的增殖沒有明顯的抑制作用，對細胞形態也無明顯的影響。

再生絲素材料在皮膚修復過程中取得了巨大成功，但在使用過程中機械性能上的不足限制了它的應用范圍。為獲得不同機械性質的絲素膜材料，研究人員嘗試在制備過程中添加一種或多種物質，基于不同材料優勢互補的構想，獲得目的材料。常用的改性方法有接枝和共混。如李明忠等[20]制備的絲素／聚氨酯共混膜中，聚氨酯阻止了絲素蛋白質大分子鏈段間產生過多的氫鍵結合，降低了絲素的結晶度，增加了可自由伸展鏈段，加上聚氨酯主鏈本身具備很好的柔順性，所以共混膜的強度，柔軟性、彈性相對純絲素膜有明顯提高。到目前為止，人們已嘗試將絲素分別與殼聚糖、膠原、聚乳酸和聚己內酯等進行共混獲得新的支架材料，以達到優勢互補。

2.3 人工骨骼

骨的修復必需有種子細胞、支架材料和生物調節因子3個要素[21]。細胞在材料上的生長需經過附上、黏附以及延伸3個步驟。其中支架材料在修復過程中作為模板為骨細胞的貼附生長提供一個穩定的環境，并影響骨細胞的進一步繁殖。理想的支架應表現出穩定的與天然骨近似的機械性能、良好的生物相容性以及與新骨生長相適應的降解性。目前用于骨修復的支架材料主要有金屬、生物玻璃、人工聚合物、天然聚合物、醫用復合材料、醫用生物陶瓷和納米人工骨等。各種材料都存在不同程度的缺陷，限制了其在臨床上的應用。絲素具有良好的機械性能和理化性質，可調節的生物降解性，生物相容性好，無毒、無刺激性等優點，已逐步成為人工骨的一種重要材料來源。

Sofia等[22]和J Chen等[23]通過在絲素纖維上培養造骨細胞、骨髓細胞和成纖維細胞，證實了絲素肽鏈中所含有的促生長因子Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)相對其他人工骨材料更有利于骨細胞的貼附生長。張鋒等[24]把BMP-2裝載到多孔絲素蛋白支架上，研究其在體內外的釋放。當把裝載有BMP-2和hMSCs的支架移植到鼠極限缺損顱骨中后，產生了明顯的骨向內生長。特別是當把支架、BMP-2和hMSCs在植入前先進行組織工程培養4周后，可提高骨愈合。

絲素蛋白還是軟骨組織工程的較理想支架材料。Y Wang等[25-26]通過實時RRT-PCR對細胞外基質、軟骨特異性基因標志物的分析，以及用組織學和免疫組化手段對細胞外基質軟骨特異組分的評估證明，MSCs在絲素支架上具有成軟骨特性。

人們還運用多種方法對絲素蛋白進行修飾改性，使其能適于不同細胞的生長；或將絲素與其他材料(如海藻酸鈉、殼聚糖、明膠、間規聚乙烯醇等)共混，從而得到性能優異的支架材料，以滿足組織工程對支架材料的多方面的性能要求。

2.4 人工血管和抗凝血材料

人工血管材料不但應具有較好的生物相容性，也應具有與人體血管相適應的力學性能，才能保證其能順利植入體內，在體內保持通暢，還應具有順應性和可滅菌性[27]。目前所使用的人工血管根據材質可分為：合成血管、生物血管、表面改性人工血管和支架血管。合成血管主要由惰性高分子合成，是當前應用最多的人造血管，如Dacron(滌綸)、e-PTFE(膨化聚四氟乙烯膜)和PU(聚氨酯)等。前者抗凝結性較弱，易形成血栓，引起嚴重的炎癥反應。生物血管主要指自體、異體和異種血管。表面改性血管主要是通過物理、化學或生物方法對血管改性，使其更適用于人體環境。而支架血管主要是通過在金屬支架外套上一層血管膜來提高其生物相容性。上述人工血管各有優勢，而最大的不足在于大多數不具有生物降解性，或是降解后的產物會引起受體的炎癥反應[28]。王維慈等[29]通過對幾種臨床常用的人造血管生物材料和絲素蛋白改性聚氨酯材料SF-PU(1∶1)在大鼠體內引起的急性期組織反應的對比證實，SF-PU(1∶1)材料的組織相容性最好，加之SF-PU(1∶1)具有優異的物理性能，因此在小口徑人造血管的研制方面有很好的應用前景。

蠶絲具有較好的機械性能，并可根據實際需要制備獲得需要的形態。但蠶絲的抗凝血性不佳，影響了蠶絲在組織工程中的應用。因此考慮在保持蠶絲優勢的前提下，通過在蠶絲表面接枝抗凝血因子，來提高其抗凝血效果。玉田靖等[30]用濃硫酸處理絲素蛋白水溶液，經過一系列的處理獲得硫酸化的絲素蛋白粉末。經硫酸處理的絲素蛋白與未處理的相比，顯示出抗凝血活性，硫酸化絲素蛋白的抗凝血活性取決于加入硫酸基團的數量，這些結果表明蠶絲素蛋白中硫酸基團的介入導致其具有抗凝血劑的功能。但是硫酸化絲素的抗凝性比肝素低。在進一步的研究中，使用氯磺酸來代替濃硫酸得到的抗凝血活性約提高100倍，活性達到肝細胞的20 %左右[31]。

開發絲素蛋白抗凝血材料的原理和方法很復雜，上述方法為在絲素蛋白中導入硫酸基或磺酸基，使絲素蛋白具有類似肝素的蛋白結構從而具有抗凝性。此外還有很多種方法，如共混改性的絲素蛋白材料，接枝MPC或褐藻多糖硫酸酯的絲素蛋白材料，固定vWf因子的絲素蛋白材料，RGD-IgG-SPA改性絲素蛋白材料等[32]。

2.5 人工肌腱和韌帶

1900年，Lange等首次采用絲線制成肌腱。隨后的100年內，國內外先后有關于利用頭發、滌綸、塑料、合金和碳纖維等材料制備獲得人工肌腱的研究報道。但這些材料存在或多或少的缺陷：降解速度難以控制，生物相容性較差，或是材料無法降解。因而大多數未能在臨床中應用。徐華等[33]通過建立和觀察蠶絲人工肌腱止點腱骨愈合及腱腱愈合的動物模型證實，蠶絲人工肌腱通過膠原和骨道連接，隨著時間的延長，逐漸出現軟骨化和骨化，表現出形成正常腱骨的趨勢。

蠶絲作為一種新型可開發醫藥材料，具有緩慢的降解性、弱免疫反應、機械性能與人體韌帶材料接近等特點，有利于用于人工韌帶替代品的開發。實驗表明：蠶絲植入動物體內的2個月，仍能保持50 %的張力。Meinel等[34]將絲素蛋白纖維經特定的理化處理，形成接近于正常的前十字韌帶結構的絲素蛋白基質材料，與間充質干細胞共培養。研究表明絲素蛋白支架促進了間充質干細胞向肌腱細胞的分化，且3周內未見絲素蛋白支架有明顯的機械強度改變。Altman等[35]認為蠶絲纖維具有良好的力學性質，生物相容性以及緩慢的降解性，是制作人工韌帶的良好支架材料。

2.6 人工角膜

當前臨床中普遍采用聚甲基丙烯酸甲酯作為人工角膜材料，該種材料可塑性強，易加工，并有較高的透光性和曲光度。但該種材料又具有硬度高，植入受體后難處理，存在其他副作用等局限性。也有研究采用膠原纖維合成能用于角膜修復的支架，雖有研究證明角膜細胞能在膠原纖維上正常生長，但對于該種支架的研究并未取得成功。絲素不但具有很好的生物相容性，緩慢降解性，同時具有高機械性和易獲取的優勢，使其更適合于人工角膜的開發。B D Lawrence等[36]采用分子量為90萬的以聚乙烯氧化物為致孔劑制備得到孔徑為0.5～5.0 μm、厚度為2 μm的透明絲素膜，通過水蒸氣韌化后用于培養人和兔眼角膜的成纖維細胞。研究發現，該細胞能在絲素膜上正常地貼附、生長。

3 結 語

人工組織材料不僅具有良好的機械性能，并且可以運用豐富的加工手段，通過對材料空間結構和性能的改變調節降解速度。蠶絲以其良好的機械性能、生物相容性和易于加工性，在組織工程材料中得到越來越廣泛的應用。但是如何更好地控制基于蠶絲的人工生物材料的生物力學性能、孔徑和孔隙度、降解速率等以適應不同組織修復的要求，研制出更理想的人工組織材料，還有待于進一步的、更廣泛而深入地研究。

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Research Status of Silk Protein as Artifi cial Tissue Material

HOU Chun-chun, ZHANG Hu-jing, LI Sheng-chun, CHENG Guo-tao, XU Shui
(College of Biotechnology, Southwest University, Chongqing 400715, China)

Silk protein is a natural polymer material with good mechanical properties, chemical properties, biodegradability and good compatibility with human body. It is a good biomedical material. In view of the structure and characteristics of silk protein, this paper reviewed the status quo and development of silk protein as artificial nerve, skin, bones, blood vessels, tendons, ligaments, cornea and other features of biomedical materials, as while discussed the prospects for their development.

Silk protein; Biocompatibility; Biodegradability; Biomedical materials

TS149；TS102.33

A

1001-7003(2010)07-0018-05

2010-03-18；

2010-05-08

重慶市科委科技攻關項目（CSTC2009AC1006）

侯春春(1986－ )，女，碩士研究生，研究方向為生物材料。通訊作者：徐水，副教授，碩士生導師，xushui@swu.edu.cn。