非酒精性脂肪肝血清脂聯素與胰島素抵抗及鐵代謝的相關性

李琪,王曉峰

(南京市紅十字醫院內科,江蘇南京 210001)

非酒精性脂肪肝[1-4]是一種近年來逐漸被廣泛認識的慢性肝臟疾病,臨床常合并高血壓、糖尿病,可作為代謝綜合征的臨床特點,胰島素抵抗是其共同的發病機制,其他因素如鐵超負荷等亦起著一定的作用。脂聯素[5-6]是由脂肪組織分泌的一種蛋白質,基因定位于人類染色體3q27,是調節代謝綜合征病理過程的中心環節。本研究旨在探討非酒精性脂肪肝患者血清脂聯素水平與胰島素抵抗及鐵代謝的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象

非酒精性脂肪肝35例,健康體檢者56例為對照組。兩組的平均年齡分別為(55.03±12.62)歲和(56.02±10.87)歲。所有對象為南京市紅十字醫院2008年至2009年度干部體檢人員。

1.2 方法

詢問所有研究對象的病史,由專人測量身高、體重,計算體重指數;行肝、膽、脾B型超聲檢查,并清晨空腹抽取外周靜脈血3～5 ml,肝素抗凝,測定空腹血糖(FBG)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、尿酸(UA)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UAlb/Ucr)等生化指標。用放射免疫法同批測定空腹胰島素。用散射比濁原理及干化學紙片法測定血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白。所用儀器為德靈(美國)特定蛋白分析儀及強生(美國)干式化學分析儀。用雙抗夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測定脂聯素水平;胰島功能評價采用胰島素抵抗指數(HOMA IR):FBG×FINS/22.5。非酒精性脂肪肝的確定按照非酒精性脂肪性肝病診斷標準[7];糖尿病按照1999年WHO診斷標準。

1.3 統計學處理

所得數據輸入SPSS 13.0軟件包進行統計分析,計量資料兩組之間比較采用t檢驗,多組之間比較采用方差分析,計數資料比較采用 χ2檢驗。各指標之間的關系采用相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

見表1。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

與正常對照組比較,a P＜0.01

組 別n年齡/歲 男性比例/%BMI/kg?m-2 ALT/U?L-1 AST/U?L-1 TC/mmol?L-1正常對照組56 56.02±10.87 49.45 24.81±1.99 24.79±16.3 25.15±5.69 4.99±0.82非酒精性脂肪肝組35 55.03±12.62 54.20 26.74±1.86a 31.33±20.87 27.77±9.07 5.53±1.01a組 別n TG/mmol?L-1 LDL/mmol?L-1 HDL/mmol?L-1 UA/mmol?L-1 UAlb:Ucr(mg:g)正常對照組56 1.57±1.12 3.07±0.89 1.18±0.30 321.76±72.64 11.81±9.36非酒精性脂肪肝組35 2.25±0.99a 3.22±1.01 1.29±0.38 313.95±85.83 39.33±16.55a

兩組在年齡及性別構成比上差異無統計學意義,資料具可比性。非酒精性脂肪肝組BMI、TC、TG、UAlb/Ucr均高于對照組,且差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組血清脂聯素、胰島素抵抗指標及鐵代謝指標的比較

見表2。

表2 兩組血清脂聯素、鐵代謝指標及胰島素抵抗指標的比較(±s)

表2 兩組血清脂聯素、鐵代謝指標及胰島素抵抗指標的比較(±s)

與正常對照組比較,a P＜0.05,b P＜0.01

組 別n FBG/mmol?L-1 FINS/ng?ml-1 HOMA IR HbA1C/%正常對照組56 4.82±0.55 9.82±5.4 1.95±0.842 3 5.80±0.69非酒精性脂肪肝組35 5.59±1.97b 12.63±7.34 3.34±2.14a 6.02±0.95組 別n SI/μmmol?L-1 SF/μg?L-1 TRF/g?L-1脂聯素/ng?ml-1正常對照組56 24.24±5.77 186.86±126.35 2.40±0.23 3.34±2.14非酒精性脂肪肝組35 21.84±6.30 255.57±106.96b 2.32±0.25 1.95±0.842 3b

非酒精性脂肪肝組血清脂聯素水平低于正常對照 組(P＜0.01);FBG、SF均明顯高于正常對照組(P＜0.01);HOMA IR高于對照組(P＜0.05)。

2.3 血清脂聯素與胰島素抵抗指標及鐵代謝指標的單因素相關性分析

正常對照組血清脂聯素與血清鐵代謝相關指標及胰島素抵抗相關指標未見明顯相關性,非酒精性脂肪肝組相關分析結果發現,脂聯素與FBG、HbA1C、HOMA IR、TC、TG、LDL呈負相關,與FINS、SF、HDL呈正相關。見表3。

表3 非酒精性脂肪肝組脂聯素與其他指標的單因素相關性分析

3 討 論

目前研究[8-9]認為,脂肪組織不僅僅是機體能量儲備庫,還是人體最大的內分泌組織,其分泌的脂聯素等脂源性細胞因子在代謝綜合征發病機制中的作用備受關注。脂聯素與Ⅷ型、Ⅹ型膠原和補體C1q、TNF等有高度同源性,由apM1基因編碼,定位于3q27,全基因組掃描顯示,該區域正是代謝綜合征的易感位點。脂聯素的分泌與其他脂肪細胞因子不同,隨著脂肪容量增大,其分泌反而減少。

我們的研究發現,與胰島素抵抗密切相關的指標,如BMI、TC、TG、UAlb/Ucr值 、FBG、HOMA IR在非酒精性脂肪肝組顯著升高,血清脂聯素則明顯降低,提示脂肪肝患者存在糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗,進一步證實脂肪肝與胰島素抵抗密切相關。相關性研究結果顯示,脂聯素與TG、LDL呈負相關,與HDL呈正相關,可見脂聯素具有調節血脂的作用。脂聯素改善脂代謝的機制[10-11]可能是降低脂肪酸向肝臟轉運的分子的表達,促進肝內脂肪酸氧化,如脂聯素增加CD36、解偶聯蛋白2的表達,促進肝細胞乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化,增強肉堿脂酰轉移酶的活性分子的表達,由于這些分子及酶參與脂肪酸轉運、脂肪氧化及能量釋放過程,從而減少了血清甘油三酯的水平和游離脂肪酸。同時脂聯素激活C2C12肌細胞的PPARa、AMPK和P38MAPK的活性,改善骨骼肌中胰島信號的傳遞,從而增加骨骼肌脂肪酸氧化,使甘油三酯水平降低。此外,脂聯素還通過增加肌肉中脂肪酸轉運蛋白-1mRNA水平,增加其對FFA的清除作用。

相關性研究還表明,脂聯素與FBG、HbA1C、HOMA IR呈負相關,與FINS呈正相關。也有動物實驗表明脂聯素能降低高血糖,但血胰島素水平并沒改變。因此,提示脂聯素降低血糖的機制不是促進胰島素分泌,而是倚賴胰島素,作為胰島素的強化因子,連接脂肪組織和糖代謝。脂聯素還抑制參與糖異生的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的活性,增強胰島素對肝細胞內糖異生和肝糖輸出的抑制作用。同時提高葡萄糖轉運蛋白4的轉錄活性,促進糖轉運。脂聯素能夠改善胰島素抵抗可能通過增加游離脂肪酸氧化,從而增加胰島素敏感性[12]。脂聯素與其受體相互作用主要激活AMP活化的蛋白激酶途徑,從而引起下游一系列分子的改變,增加游離脂肪酸的 β氧化。血漿中的游離脂肪酸與胰島素敏感性密切相關,游離脂肪酸可在胰島素型號傳導的受體后多個位點抑制胰島素信號傳遞,引起信號轉導過程障礙,導致胰島素對B細胞的負反饋作用降低,引起胰島素抵抗。另外,脂聯素和TNF-α均由脂肪細胞分泌[13-14],并且結構相似,能互相影響。脂聯素水平的增加可以抑制脂肪細胞分泌TNF-α以及抑制TNF-α在胰島素抵抗信號中的作用,改善胰島素抵抗。

我們在研究中還發現,血清脂聯素與SF呈正相關,但目前具體原因尚不明了。有研究發現,在經IL-6處理的肝癌HepG2細胞株中亦發現脂聯素表達。因此認為,除脂肪細胞外,損傷的肝細胞亦能產生脂聯素,提示脂聯素可能參與早期肝細胞損傷的調節。以往研究已提示,鐵超負荷可能導致肝細胞的破壞,故脂聯素和SF的相關性是否建立在對肝細胞的修復基礎上有待于進一步證實。

綜上所述,脂聯素與非酒精性脂肪肝患者的糖脂代謝、胰島素抵抗、血清鐵代謝密切相關。可以設想,非酒精性脂肪肝的治療策略將包括脂聯素、脂聯素受體的上調或開發脂聯素受體激動劑。噻唑烷二酮類是過氧化物酶體增殖物激活受體的選擇性激動劑,可提高機體脂聯素水平,對非酒精性脂肪肝的治療可能會有較好的作用。另外,脂聯素本身作為藥物的研究,將會給非酒精性脂肪肝的治療帶來新的曙光。

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