大劑量 MTX不同給藥方式治療淋巴瘤的藥效學及藥代動力學研究

李亞軍 姜文奇 李 蘇 夏忠軍 王志輝 詹 靖

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是屬于抗代謝類抗腫瘤藥物,通過抑制二氫葉酸還原酶起抗腫瘤作用。大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)指 MTX劑量大于 1 g/m2,是治療淋巴瘤及預防淋巴瘤中樞轉移的主要藥物之一[1～3],常用的給藥方式為 6 h或 24 h恒速靜脈滴注,這 2種給藥方式的峰濃度(Cmax)及濃度-時間曲線下面積(AUC)的不同,可導致藥物的療效及毒性的差異。腫瘤患者由于個體差異可選擇不同的給藥方式。本研究收集 96例接受 HD-MTX(High-dose MTX)治療非霍奇金淋巴瘤患者血清 MTX濃度、毒性、療效的數據,分析 6 h和 24 h 2種不同給藥方式患者藥代動力學參數、毒性、中樞預防效果的差異,以探討較佳的給藥方式。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集 2002年 4月 ～2006年 8月在中山大學腫瘤防治中心接受含 HD-MTX化療的 96例非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphomas,NHL)患者的病歷資料,見表 1。96例患者共接受 364個療程(HD-MTX單藥/含 HD-MTX聯合化療 =104/260)化療,每例患者 HDMTX療程為 1～8個療程,364個療程中 40個療程(15例患者)給藥時間為 6 h,324個療程(81例患者)給藥時間為 24 h。71例中樞未受侵犯的患者同時接受鞘注中樞預防。

表1 96例 NHL患者的臨床資料(例,%)

1.2 HD-MTX及鞘注給藥方式

MTX劑量范圍為(1.0～6.1)g/m2。24 h給藥方案:化療前 12 h水化、堿化(1 500ml/m2補液量)維持至 MTX開始。HD-MTX化療期間,72 h維持補液(每天約 3 000m l/m2,5%碳酸氫鈉占 1/10),MTX總量 1/10在 30 min內用完,其余 MTX在 23.5 h內均勻靜脈滴注,MTX滴注后 36 h開始靜脈推注亞葉酸鈣(CF),第一次劑量為 75mg/m2,隨后肌注CF 15mg/m2,Q 6 h×6次,如 CF肌注 6次后血清 MTX濃度仍 ＞10-7mol/L,則繼續肌注 CF 15mg/m2直至其 ＜10-7mol/L。6 h給藥方案:化療前及化療期間補液同 24 h方案,MTX總量 1/10在 30 min內用完,余量在 5.5 h內均勻靜脈滴注。MTX滴注后 18 h開始靜脈推注 CF 75 mg/m2,隨后改為肌注 CF 15 mg/m2Q 6 h×10次,如 CF肌注10次后血清 MTX濃度仍 ＞10-7mol/L,則繼續肌注 CF 15 mg/m2直至其 ＜10-7mol/L。HD-MTX單獨藥或聯合其他化療藥物,每 2～3周給藥 1次。鞘注給藥為MTX聯合阿糖胞苷和地塞米松,于 HD-MTX前或 HDMTX給藥同時予以鞘注。

1.3 MTX血藥濃度的檢測方法

采用高效液相色譜法,測定血液中 MTX濃度:MTX靜脈滴注前、滴注結束即刻、結束后 24 h、48 h(若24 h MTX濃度 ＞0.1μmol/L時)采集全血標本 3 ml,分離血清。采用 AGILENT1 100高效液相色譜法,進行血清 MTX濃度測定。色譜柱:C18柱(大連依利特,250 mm),流動相:0.1 mol/L KH2PO4-K2HPO4,甲醇(87:13,V/V),流速:1.0ml/m in,在波長 UV313mm處檢測。MTX出峰時間:7.2 min;7-OH-MTX出峰時間:8.8min。MTX的標準曲線:Y=3E+10X-537.7(R=0.999)。

1.4 毒性及中樞受侵或復發的評價標準

采用 NCI-CTC 3.0毒性評價標準評價每個療程的不良反應,并根據下例標準判定是否有中樞受侵:有顱高壓癥狀;有顱神經麻痹的臨床表現;組織病理學或腦脊液(CSF)細胞學檢查陽性及影像學(頭顱部 CT/MRI)檢查有陽性證據。

1.5 統計學方法

MTX濃度描述采用均數標準差及均數 95%置信區間、中位數(濃度范圍)。6 h給藥組、24 h給藥組間MTX濃度比較采用 W ilcoxon秩和檢驗,不良反應發生率的比較采用 Pearson Chi-Square檢驗,分析不良反應的相關危險因素時采用多自變量 Logistic回歸。生存分析采用 Kaplan-Meier法。所有數據均采用 SPSS 16.0分析。

2 結 果

2.1 6 h、24 h給藥藥代動力學比較

324個療程采用 24 h恒速滴注,MTX靜滴結束0 h。24 h的平均血藥濃度分別為(59.77±54.73)μmol/L、(0.18±0.29)μmol/L;40個療程為 6 h靜脈滴注,MTX靜滴結束后即刻 0 h、24 h的平均血藥濃度分別為(115.15±116.74)μmol/L、(0.62±1.28)μmol/L。6 h給藥組 HD-MTX靜滴結束后 0 h、24 h的中位血清 MTX濃度均高于 24 h給藥組,差異有統計學意義(P均 ＜0.01)。364個療程中,95.1%(346/364)的療程 HD-MTX結束后 48 h血清 MTX濃度降至0.1μmol/L以下的安全濃度。兩組 HD-MTX給藥結束0 h、24 h血清 MTX濃度見表 2。

表2 6 h給藥組、24 h給藥組在HD-MTX給藥結束 0 h、24 h血清 MTX濃度測定結果

2.2 HD-MTX 2種不同給藥方式的不良反應比較

HD-MTX主要毒性為血液學毒性和口腔黏膜炎,364個療程中有 43.9%(160/364)的療程出現了Ⅲ ～Ⅳ度血液學毒性,9.9%的療程(35/364)出現了Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎,無Ⅳ度口腔黏膜炎發生。Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎均出現在 24 h給藥組。6 h給藥組和 24 h給藥組分別有 32.5%(13/40)和 45.4%(147/324)的療程出現了Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制,兩組Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制發生率無統計學差異(P=0.122)。6 h給藥組和 24 h給藥組分別有 12.5%(5/40)和 22.5%(73/324)的療程出現了Ⅱ ～Ⅳ度非血液學毒性(包括口腔黏膜炎、腹瀉腹痛、惡性嘔吐、轉氨酶升高、肌酐升高、感染發熱、皮疹),兩組Ⅱ～Ⅳ度非血液學毒性發生率無統計學差異(P=0.145),兩組不良反應見表 3。

表3 HD-MTX 6 h給藥組、24 h給藥組不良反應的比較(療程,%)

2.3 HD-MTX 2種不同給藥方式中樞預防效果比較

79例中樞未受侵患者中 77例有隨訪資料,隨訪時間為 2004年 9月至 2008年 12月,中位隨訪時間為 34個月(2～51個月),14例患者死亡,24 h給藥組有 1例患者出現中樞復發(1.5%,1/66),6 h給藥組患者中無中樞復發者。77例患者總 3年中樞無復發生存率(CNS relapse-free survival,CNSRFS)為 83.1% ±4.5%(S.E),3年累積中樞復發率為 1.3%(1/77)。71例同時接受了鞘注的患者 (1例失訪)3年 CNSRFS為84.4%±4.6%(S.E.),3年累積中樞復發率為 1.4%(1/70),見圖 1、圖 2。

圖1 中樞未受侵犯 NHL患者生存曲線

圖2 HD-MTX聯合鞘注治療的中樞未受侵犯患者生存曲線

3 討論

HD-MTX一般是指應用常規劑量大 100倍(20 mg/kg或 1.0g/次)以上的劑量靜脈滴注,一般靜滴 4～6 h,當 MTX細胞外濃度達到 10-7mol/L以上的有效濃度時,就能使 MTX穿透各種生理屏障(血腦屏障、血眼屏障、血睪屏障),進入常規劑量難以到達的庇護所。當 MTX血藥濃度大于 3×10-5mol/L時 MTX在腦脊液的濃度可大于 10-7mol/L,腦脊液的 MTX濃度是血藥濃度的 1/30,因此如要使腦脊液濃度大于 10-6mol/L,血藥峰濃度(Cmax)需高于 6.0×10-5mol/L,此時能達到中樞預防的目的[1～3]。已有研究表明,血清 MTX濃度與腦脊液 MTX濃度呈正比[4],本研究結果顯示 24 h給藥組中 MTX靜滴結束后即刻(0 h)有 144個療程(44%)的血藥濃峰濃度大于 6.0×10-5mol/L;6 h給藥組 MTX靜滴結束后即刻(0 h)有 23個療程(57.5%)的血藥濃度大于 6.0×10-5mol/L。MTX靜滴結束后即刻(0 h)、24 h中位血藥濃度 6 h組均高于 24 h組,且6 h給藥組 MTX結束后即刻血藥濃度高于閾值(6.0×10-5mol/L)的療程比例明顯大于 24 h給藥組,提示 6 h給藥較 24 h給藥可能獲得更高的腦脊液 MTX濃度。既往的研究也顯示 HD-MTX持續 6小時靜脈給藥較持續 24 h給藥在 CSF能獲得更高的 MTX濃度[5]。

本研究顯示 HD-MTX主要毒性為Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性(44%,160/364),Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎(9.9%,35/364),全組患者不良反應發生率及分布與文獻報道類似[3,6～9]。而與文獻報道不同的是,本研究顯示Ⅲ ～Ⅳ度血液學毒性及Ⅱ ～Ⅳ度非血液學毒性發生率在6 h組和 24 h組之間無統計學差異,可能與 6 h組療程數偏少及毒性反應受其他化療藥物影響有關。Rask[7]等研究表明 HD-MTX的療程數是骨髓抑制的危險因素,非血液學毒性的危險因素包括 MTX的暴露時間、患者年齡等。本研究對年齡、是否聯合給藥、MTX劑量等級、給藥時間、HD-MTX靜滴結束后 0 h血清 MTX濃度是否 ＞6×10-5mol/L、HD-MTX靜滴結束后 24 h血清MTX濃度是否 ＞4×10-7mol/L,共 6個可能影響Ⅲ ～Ⅳ度血藥學毒性和Ⅱ～Ⅳ度非血液學毒性是否發生的危險因素進行 Logistic多重回歸分析。結果表明 HDMTX聯合其它化療藥物、24 h給藥是Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制發生的危險因素;24 h給藥是Ⅱ ～Ⅳ度非血液學毒性發生的危險因素。提示 24 h持續靜脈給藥較 6h持續靜脈給藥增加血液學及非血液學毒性。口腔黏膜炎的相關危險因素已有多篇文獻報道,主要為 MTX暴露時間、MTX結束后血清 MTX峰濃度[3,6～9],本研究結果顯示發生Ⅱ～Ⅲ度口腔黏膜炎的 40個療程均為 24 h給藥,提示延長 MTX暴露時間可能增加口腔黏膜炎風險,對上述 6個因素進行多因素回歸分析發現 HDMTX聯合給藥、24 h血清 MTX濃度 ＞4×10-7mol/L、24 h給藥 3個因素是口腔黏膜炎發生的危險因素,證實了既往文獻報道的結果。

本研究中 CNS無受侵的患者采取了 HD-MTX單用(8例 )或 HD-MTX聯合 IT(71例)做 CNS預防 ,HD-MTX單用的 8例患者均未見 CNS復發,使用 HD-MTX聯合 IT的 71例患者只有 1例 24 h給藥組的患者中樞復發,6 h給藥組無中樞復發的患者,兩組患者均能有效的預防中樞復發。71例患者 3年累積中樞復發率為1.4%,復發率與文獻報道的接近[10～13]。HD-MTX中樞預防明顯改善了患者生存質量,文獻報道 HD-MTX聯合 IT方案作為中樞預防措施,3年 CNSRFS為98%[14]、2年 CNSRFS為 95%[15]。本研究中接受 HDMTX聯合 IT治療的 71例患者中(有隨訪資料的 70例患者)3年 CNSRFS為 84.4%±4.6%(S.E),較 Cortes等[14]報道的 98%低,可能與患者病理類型、病理分期、全身化療方案等存在差異有關。

綜上所述,本研究結果表明大劑量 MTX(1～6.1 g/m2)靜脈滴注 6 h,給藥結束后 0 h、24 h的血藥濃度高于 24 h給藥組,2種給藥方式均能效的預防淋巴瘤或白血病中樞轉移,但前者的口腔黏膜毒性發生率明顯低于后者,是更為合適的給藥方式,由于本研究樣本量較小,6 h給藥組的優勢還有待更多大樣本的前瞻性臨床試驗證實。

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