“雙管齊下，全面控糖”——淺析格列喹酮的胰外增敏作用

常寶成

常寶成：天津醫科大學代謝病醫院糖尿病腎病科主任，醫學博士，副主任醫師，天津市中西醫結合內分泌/糖尿病學會常委兼秘書,天津市糖尿病學會青年委員,天津醫科大學“新世紀優秀人才”。

2004-2005年獲衛生部世川醫學獎學金,留學日本京都大學，師從現任IDF亞太地區主席清野 裕教授。主持衛生部、天津市自然科學基金、天津市教委課題3項，與日本合作課題1項，參與973課題、國家自然科學基金等5項。核心期刊發表論文數十篇。主要研究方向：糖尿病腎病、胰島β細胞分泌功能障礙。

從1956年第一代磺脲類藥物甲苯磺丁脲問世至今，磺脲類藥物臨床應用已有50年之久。在長期臨床應用過程中，該類藥物的臨床療效和不良反應也經受住了歷史的考驗。特別是一系列大型循證醫學結果的公布，再次鞏固了該類藥物對于2型糖尿病患者的臨床一線治療地位。

作為胰島素促泌劑，磺脲類藥物通過與胰島β細胞上的受體結合而促進胰島素釋放。而近期體外實驗研究發現，磺脲類藥物不僅在胰腺內起作用，還有許多胰外降糖作用，如胰島素增敏作用［1］。

磺脲類藥物除對β細胞具有直接刺激作用外，近年采用葡萄糖鉗夾技術研究發現，磺脲類藥物還可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%)，但也有研究者認為，此作用可能繼發于葡萄糖毒性作用的改善。格列美脲可以使切除胰腺后的狗的血糖進一步下降，證明該藥具有胰外增敏作用。總體看來，不同磺脲類藥物可能具有程度不同的內在擬胰島素作用。目前認為磺脲類藥物的增敏作用主要是加強胰島素介導的肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用[2］。主要機制包括：

1．葡萄糖轉運子4（GLUT4）轉運及去磷酸化作用[3］：GLUT4的主要功能是在肌肉和脂肪組織中轉運葡萄糖。在沒有刺激時，90%以上的GLUT4分布于細胞內，如微粒體、高爾基復合體等GLUT4儲存囊泡（GSVs）中。在胰島素或運動刺激下，脂肪細胞和骨骼肌細胞中的GLUT4會從胞內轉位至胞膜上。刺激消失后，細胞通過內吞功能把GLUT4從細胞外膜運回胞內，貯存于GSVs中。GLUT4能否從脂肪細胞內的低密度微粒體轉移到漿膜上取決于其磷酸化狀態。GLUT4的磷酸化可以使它轉移到胞內。在胰島素抵抗的情況下，GLUT4的磷酸化明顯增多，其向胞膜表面的移位也降低了，因此，葡萄糖由細胞外向胞內的轉運受到抑制，進而限制了葡萄糖的代謝，導致血糖升高。磺脲類藥物可以通過誘導GLUT4去磷酸化，抑制其向細胞內的移位，提高了其在細胞膜上的濃度，增加葡萄糖轉運，增強外周肌肉、脂肪組織對葡萄糖的攝取。

2．調節糖原和脂質合成關鍵酶的活性[3］：在肌肉和脂肪組織，胰島素介導的葡萄糖利用的主要形式是糖原和脂肪的合成，這兩個反應的關鍵酶分別是糖原合成酶和3－磷酸－甘油乙酰轉移酶，它們均是由磷酸化狀態調節的，磷酸化為其非活性狀態，磺脲類藥物能調節其去磷酸化過程，使之活化。

3．糖基化-磷脂酰肌醇-特異性磷脂酶（GPI-PLC）的作用[3］：磷脂酰肌醇（GPI）位于細胞膜外層，參與胰島素信號傳遞，調節肌肉和脂肪細胞的葡萄糖代謝。GPI-PLC可使GPI脫落，從而改變細胞磷酸化狀態。磺脲類藥物可激活GPI-PLC，有助于肌肉、脂肪細胞攝取轉運葡萄糖。

格列喹酮作為第二代磺脲類藥物，因95%經膽道排泄，所以其腎臟安全性一直是其區別于其它磺脲類藥物的主要亮點。而最近的研究發現，該藥在有效刺激胰島素分泌的同時，也在一定程度上表現出胰外的增敏作用。主要機制除上面提到的以外，還和以下機制有關：

1．格列喹酮直接與過氧化物酶體增生激活受體(PPAR)γ結合并使之激活，調節PPAR應答基因的表達，從而發揮胰島素增敏作用。體外實驗發現，該藥在臨床常規劑量所對應的濃度范圍內，可明顯增強脂聯素、脂肪細胞脂肪酸結合蛋白（aP2)及GLUT4等靶基因的表達，從而發揮其胰島素增敏作用。該研究同時觀察到格列吡嗪、那格列奈在臨床應用劑量范圍內也表現出類似作用，但在相同濃度作用下，其激活PPARγ及促進相關靶基因表達的效果均弱于格列喹酮。而格列美脲、瑞格列奈、米格列奈等在臨床劑量范圍內，對PPARγ及相關靶基因表達的促進作用不明顯[4］。

2．格列喹酮還可增加胰島素受體，促進胰島素和受體結合，強化胰島素受體后作用[5］。

當然，關于磺脲類藥物的增敏作用，有些觀點認為需在較高血藥濃度時才具有此作用，因此其實際臨床意義有待進一步考證[2］。

總之，隨著對磺脲類藥物認識的不斷深入，越來越多的證據支持該類藥物具有“促泌”和“增敏”的雙重機制，這種“雙管齊下”的作用機制使我們能更好地把握其臨床應用。

1. Marco Scarsi, Michael Podvinec, Adrian Roth, et al. Sulfonylureas and Glinides Exhibit Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorγActivity: A Combined Virtual Screening and Biological Assay Approach.Mol Pharmacol, 2007,71:398-406.

2. Müeller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl.Molecular Medicine, 2000,6(11):907-933.

3. 許曼音, 陸廣華，陳名道, 等.《糖尿病學》,上海科學技術出版社,2003年.

4. 楊文英.磺脲類藥物應用的專家共識.國外醫學內分泌學分冊，2004，24（4）：255-259.

5. Willy J. Malaisse. Gliquidone Contributes to Improvement of Type 2 Diabetes Mellitus Management. Drugs,2006,7(6): 331-337.