注射用Rtnf的全身過敏性和血管局部刺激性作用研究

熊堯 陳健 陳夏靜 劉立濤 匡文娟 譚顯署 周黎明

(四川大學華西基礎藥理教研室,四川 成都 610041)

Rtnf為一新合成的阿片類麻醉性鎮痛藥,屬于μ型阿片受體激動劑,臨床通常用于誘導全身麻醉以及全麻狀態下維持鎮痛,其鎮痛作用及其副作用均呈劑量依賴性。為控制藥品質量,保證患者用藥安全,避免不必要的毒副反應發生,本文對其注射用鹽酸鹽的血管刺激性及過敏性進行研究。

1 材料與方法

1.1 動物 家兔3只,體重2.5kg,雌雄兼用;豚鼠24只,雌雄兼用,體重200～300g。均購自四川大學實驗動物中心。

1.2 藥物 注射用 Rtnf,規格為1 mg?瓶-1,批號：100201,由中國醫藥集團四川抗菌素工業研究所提供,分別用生理鹽水稀釋成終濃度為 50、250、500μg?ml-1供試驗所用。

1.3 方法

1.3.1 血管刺激性實驗[1]

取健康家兔3只,酒精消毒家兔左耳,耳緣靜脈注射2.50μg?ml-1的Rtnf 2.3ml,1次?d-1,注射速度為 2.0ml?min-1,連續注射3d,每天均在同一部位進行注射;右耳緣靜脈注射等容積生理鹽水。于末次滴注24 h后,肉眼觀察兔耳緣靜脈有無刺激反應;并處死家兔,兩耳分別取距注射部位2 cm近心端耳緣組織經10%福爾馬林液固定,常規脫水,石蠟包埋,行常規HE染色,鏡下觀察有無組織變性或壞死等明顯刺激性反應。

1.3.2 豚鼠過敏實驗[1]

1.3.2.1 致敏 取健康無傷豚鼠24只,隨機分為：陰性對照組、陽性對照組、Rtnf高、低劑量給藥組(n=6)。分別經腹腔注射生理鹽水、雞蛋清(1∶5)、3.6μg?ml-1以及 1.2μg?ml-1的 Rtnf 0.5ml,連續 5d。

1.3.2.2 攻擊

末次注射后第10 d,各組豚鼠分別經后腳掌外側靜脈注射生理鹽水、1∶5稀釋的雞蛋清、3.6μg?ml-1以及 1.2μg?ml-1的 Rtnf 1.5ml;于注射后15min內,觀察是否出現過敏反應,并按表1及表2確定豚鼠的過敏反應級數。

表1 豚鼠過敏反應癥狀[2]

表2 豚鼠過敏反應評價標準[2]

2 結果

2.1 局部刺激實驗

肉眼觀察兔耳注射部位未出現明顯紅腫、充血、壞死等刺激反應;病理切片顯示對耳緣靜脈無明顯刺激作用。

2.2 豚鼠過敏實驗

Rtnf給藥組無任何過敏反應癥狀,而陽性對照組豚鼠于第10 d攻擊后15min內,發生咳嗽、抓鼻、豎毛、喘息、痙攣、抽搐、休克、死亡等過敏反應癥狀,結果表明3.6和 1.2μg?ml-1的Rtnf過敏性試驗合格。

3 討論

Rtnf為麻醉性鎮痛劑,具有呼吸抑制作用,其呼吸抑制作用同時出現在豚鼠的全身過敏實驗中,應嚴格與過敏反應中出現的呼吸抑制作用相區別。本文研究發現,注射用Rtnf對家兔血管內皮無損傷和刺激作用,對豚鼠未出現過敏現象。因此,在本次實驗條件下,注射用Rtnf溶血性試驗符合注射用藥安全性要求。

1 國家藥品監督管理局.化學藥物研究技術指導原則[S].2005.

2 徐叔云,卞如謙,陳 修主編.藥理試驗方法學[M].北京：人民衛生出版社出版,2002.