三陰性乳腺癌臨床特點、生物學特性及治療的研究進展

李 健(綜述),武 彪(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部2009級;b.第一附屬醫院普外科,南昌330006)

乳腺癌是一種生物學特征高度異質性的惡性腫瘤,全世界每年約41萬女性死于乳腺癌[1]。在我國,乳腺癌發病呈上升趨勢[2]。乳腺癌有多種生物學行為,臨床病理特點和分子特征各不相同,其對治療的反應和預后也明顯不同。根據其組織學、免疫組化及分子生物學技術可將其分為不同的類型,如根據組織學類型分類可分為:浸潤性癌、早期浸潤性癌及浸潤性特殊型癌、浸潤性非特殊型癌等。根據免疫組化特征進行分類:激素受體陽性的腫瘤、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽性的腫瘤及雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、HER-2均陰性的腫瘤等。隨著腫瘤學研究的進展,腫瘤患者臨床個體化治療已成為當今醫學發展的趨勢和要求,這也使傳統的腫瘤病理學分型方法面臨著巨大的挑戰,目前針對三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的研究主要集中于腫瘤病理學分型及治療研究。本文就TNBC臨床特點、生物學特性及治療的研究進展作一綜述。

1 TNBC概念的由來

近年來,隨著科學技術的發展和基因芯片技術的廣泛應用,有研究發現某些基因表達譜與特定的疾病密切相關[3]。Perou C.M.等[4-5]通過cDNA微陣列技術,利用聚類分析方法,對乳腺癌表達基因譜進行分類:①Luminal A型;②Luminal B型;③Luminal C型;④Basal-like型;⑤HER-2型;⑥Normal breast-like型。這6個基因亞型有各自的特征,其中Normal breast-like型也稱為基底樣型,是指具有基底細胞基因表型,并不同程度地表達細胞角蛋白5(CK5)、細胞角蛋白17(CK17)、干細胞因子受體(c-kit)、層黏連蛋白及脂肪酸結合蛋白等基因。這類乳腺癌多見于青年女性及乳腺癌基因(breast cancer,BRCA)攜帶者,大部分(75%)有P53突變及BRCA突變[6-7]。TNBC即乳腺癌組織免疫組化結果表現為ER、PR和HER-2均陰性表達的乳腺癌。TNBC與基底樣乳腺癌有許多相似的特性,但二者之間并不等同[8],存在交錯重疊。有文獻報道,TNBC大約50%～60%為基底樣型乳腺癌[9-10]。

2 TNBC的臨床特點及生物學特性

2.1 TNBC的臨床特點

有文獻報道,TNBC占所有乳腺癌類型的10%～17%[9-12]。而國內各地區報道的比例差別也很大:廣州袁中玉等[13]報道為23.8%、天津楊德宏等[14]報道為21.4%、而南京李海志等[15]報道的只有5.6%。這可能與地域、統計時間及制定標準等不同有關。TNBC具有特殊生物學行為及臨床病理特征,患者多為絕經前婦女,尤以西班牙和非洲裔美國婦女高發[16]。不管臨床分期如何,預后均較差,5年生存率為77%[11]。較早發生局部復發或遠處轉移,內臟轉移率高于骨轉移,腦轉移發生率也較高,死亡風險較高[10];無遠處轉移生存率、無病生存率和總生存率均較低[17]。在影像學檢查方面,TNBC在MRI上表現為單一病灶,腫塊型病變,腫塊邊緣光滑,異質的環狀強化,持續性強化;T2加權像上呈高信號強度[18-19]。這些相對特異性MRI征象可用來幫助診斷TNBC,有助于臨床制定治療計劃和判斷預后。

2.2 TNBC的生物學特性

TNBC預后差的原因可能主要與它的生物學特性更具侵襲性及缺乏有效的減危手段有關。在治療后的1～3年內為復發的高峰期,大多數病人死于治療的最初5年。而對病人進行10年隨訪觀察后發現,TNBC與其他類型乳腺癌之間的差異明顯縮小[17]。TNBC最常見的組織病理學類型為:浸潤性導管癌、唾液樣癌和化生性癌[9]。多為低分化,有著較高的組織學分級和有絲分裂計數[10]。Tan D.S.等[20]研究顯示,絕大多數TNBC組織學分為3級,并推斷TNBC與非TNBC的組織病理學特征等差異主要源于組織學分級上的差別。乳腺癌基因1(breast cancer 1,BRCA1)是重要的抑癌基因,它編碼的蛋白在DNA損傷和修復中扮演重要角色,還在基因的轉錄調節、細胞周期調控、細胞凋亡和中心體復制等過程中起重要作用。有研究表明,80%～90%BRCA1乳腺癌為TNBC[21]。大多數BRCA1突變的乳腺癌也具有ER陰性、增殖細胞核抗原(ki-67)、表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)和細胞角蛋白5/6(CK5/6)陽性、高表達p53蛋白及常有p53基因突變、核分級較高和預后較差等特點[22]。BRCA1作為多功能蛋白可在多種生物通路中發揮腫瘤抑制作用。BRCA1基因突變和BRCA1功能相關蛋白基因序列變化均可影響BRCA1的腫瘤抑制功能,導致細胞基因組的不穩定性和腫瘤易感性[20],從而導致乳腺癌的發生。另外,BRCA1介導的通路在TNBC中發揮重要的作用。所以BRCA1基因已成為乳腺癌治療研究的靶點之一。

3 TNBC的治療

目前還沒有針對TNBC的治療指南。因此,其治療一般按常規標準進行。系統性化療是主要的全身性治療手段。TNBC雖然對化療敏感,但易發生轉移。目前常用的內分泌治療效果差,針對HER-2的靶向治療也不適合于TNBC。對于TNBC病人,仍需要制訂更有針對性的個體化治療方案。

3.1 化療

與其他類型乳腺癌相比,TNBC對化療也有較好的反應率。治療BRCA1相關腫瘤的方法常用于治療TNBC。體外試驗顯示,BRCA1相關乳腺癌因為BRCA1功能失活或缺失,導致其對能破壞DNA結構的藥物極其敏感[20],例如絲裂霉素C、鉑類藥物、烷化劑等。然而對于作用于有絲分裂紡錘體細胞毒藥物,如紫杉類及長春新堿類等藥物卻表現出耐藥[20]。

新輔助化療。臨床研究顯示,TNBC對新輔助化療敏感性高。Torrisi R.等[23]發現術前對TNBC病人應用含鉑類的化療方案治療4個周期;續用紫杉醇治療,1次·周-1,共3個療程,可誘導一個很高的部分緩解率。然后,給予含環磷酰胺和甲氨蝶呤的小劑量輔助化療4～6個月。與紫杉烷類相比,鉑類對BRCA1基因缺陷的乳腺癌病人療效更好。TNBC新輔助化療療效中,病理完全緩解率明顯高于非TNBC[24]。在各種新輔助化療方案中以4周期表阿霉素、順鉑及5-氟尿嘧啶連續輸注化療后序貫3周期紫杉醇(1次·周-1)療效最高,并且有較高病理完全緩解率[23]。此外,聯合序貫含有鉑類的化療藥物也應該成為術前化療的重要方案之一。因為,TNBC多伴有BRCA1突變,BRCA基因與DNA雙鏈斷裂修復有關。而鉑類藥物可以阻滯DNA的復制、轉錄,并最終導致腫瘤細胞死亡[23]。

輔助化療。紫杉類藥物是目前臨床較為廣泛的一類抗腫瘤藥物。越來越多的研究顯示,紫杉類藥物對TNBC的治療有較高價值[25]。有文獻報道,對可手術的高危乳腺癌患者術后使用紫杉類藥物輔助化療后取得了較好療效。其獲得較好療效的原因可能是序貫給藥方式。Carey L.A.等[26]報道,對于晚期TNBC的治療仍以化療為主。目前只能通過借鑒一些臨床試驗的研究結果來選擇化療方案,現有的研究結果提示,TNBC對紫杉類、蒽環類藥物較為敏感[27]。但在一項回顧性分析中,采用蒽環類治療TNBC,結果表明,手術后繼以標準劑量的以蒽環類為主的化療方案并不能改善病人的不良預后[20]?？赡艿脑蚴荰NBC中p53基因變異。因為P53基因變異常導致蒽環類耐藥[28]。因此,對于有P53突變的病人不推薦使用蒽環類化療藥物。

高劑量化療。Nitz U.A.等[29]對WSGAM01隨機臨床研究顯示,高劑量化療能提高高危乳腺癌病人的無事件生存期,特別是對TNBC。因此,高劑量化療可考慮用于TNBC的治療,特別是針對淋巴結轉移數目在9個以上的高危乳腺癌病人,以期提高其無復發生存及總生存率。Nitz U.A.等[29]研究還顯示,在高劑量化療中獲益最多的是年輕的TNBC病人。Rodenhuis S.等[30]研究認為,以烷化劑為基礎的高劑量化療在TNBC治療中有效。對此類型的乳腺癌值得更深入的研究。

3.2 靶向治療

TNBC因為ER、PR、HER-2均不表達,無法針對這些靶點進行治療。但TNBC大多表達EGFR和c-kit,二者都是膜酪氨酸激酶受體。EGFR過度表達是TNBC的特征之一,是靶向治療的一個重要靶點[8]。EGFR的單克隆抗體——西妥昔單抗和EGFR的酪氨酸抑制劑——吉非替尼和埃羅替尼是兩類針對EGFR靶點的藥物,或聯合卡鉑應用的Ⅱ期臨床試驗正在進行,目的在于觀察抑制EGFR的功能對TNBC的療效[8]。c-kit在TNBC中也過度表達,是靶向治療的另一個重要靶點。其治療藥物有:伊馬替尼、舒尼替尼等,但應用于臨床其治療效果有待于進一步論證,期望不久的將來能使TNBC病人從中受益。此外,一種能同時抑制bcr-abl和scr家族激酶抑制劑的新型的小分子靶向藥物達沙替尼[31]的臨床研究正在進行中,而且針對血管內皮生長因子的人源化單克隆抗體——貝伐單抗已經進入乳腺癌臨床實踐指南中。

3.3 放射治療

Haffty B.G.等[21]對442例乳腺癌中的100例TNBC病人接受保乳手術者與放射治療相比,TNBC總生存率、無遠處轉移生存率較差。但在局控率方面,TNBC與其他類型沒有差別,因BRCA1功能缺失細胞對放射線敏感。因此,認為TNBC對放射治療是敏感的,放射治療對局部控制有一定的療效。但是Carey L.A.等[26]報道放射治療并不能延緩病人生命。

4 結語

TNBC是基因芯片技術應用于臨床,并結合細胞形態和細胞表面受體情況而總結的一個乳腺癌亞型,具有獨特的生物學及臨床特征。其發病風險及復發轉移模式與其他亞型乳腺癌不同,預后差,目前沒有針對性的治療指南?，F代臨床病理學正在逐漸從單純的形態學診斷轉入形態學與分子表達特征相結合的診斷,隨著對乳腺癌分子基因表達譜及分子分型的研究,將會發現更多的分子治療靶點。

[1] Parkin D M,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2] 沈鎮宙,邵志敏.乳腺腫瘤學[M].上海:上?？茖W技術出版社,2005:1-2.

[3] 張榮俊,貢志剛,閆西剛,等.骨髓基質干細胞向神經元樣細胞誘導分化前后相關基因表達譜的變化[J].中國組織工程研究與臨床康復,2009,13(23):4480-4484.

[4] Perou C M,So rlie T,Eisen M B,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[5] Sorlie T,Perou C M,Tibshirani R,etal.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].PNAS,2001,98(19):10869-10874.

[6] Sorlie T,Tibshirani R,Parker J,et al.Repeated observation of breast tumor subty pes in independent gene expression data sets[J].PNAS,2003,100(14):8418-8423.

[7] Livasy C A,Karaca G,Nanda R,et al.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Modpathol,2006,19(2):264-271.

[8] Nielsen T O,Hsu F D,Jensen K,et al.Immuno his to chemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10(16):5367-5374.

[9] Rakha E A,El Sayed M E,Green A R,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[10] Siziopikou K P,Cobleigh M.The basal subtype of breast carcinomas may represent the group of breast tumors that could benefit from EGFR-targeted therapies[J].Breast,2007,16(1):104-107.

[11] Bauer K R,Brown M,Cress R D,et al.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative,progesterone receptor(PR)-negative,and HER2-negative invasive breast cancer,the so-called triple-negative phenotype:a population-based study from the california cancer registry[J].Cancer,2007,109(9):1721-1728.

[12] Cleator S,Heller W,Coombes R C.Triple-negative breast cancer:therapeutic options[J].Lancet Oncol,2007,8(3):235-244.

[13] 袁中玉,王樹森,高巖,等.305例三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預后因素分析[J].癌癥,2008,27(6):561-565.

[14] 楊德宏,劉紅,趙品.三陰性乳腺癌臨床病理特征及預后分析[J].中國腫瘤臨床,2008,35(9):501-504.

[15] 李海志,張煒明,易彤波,等.三陰性乳腺癌臨床病理特征及與CK19表達的相關性研究[J].內分泌外科雜志,2008,2(2):79-82.

[16] Brown M,Tsodikov,Bauer K B,et al.The role of human epidermal growth factor receptor 2in the survival of women with estrogen and progesterone receptor-negative,invasive breast cancer:the california cancer registry,1999-2004[J].Cancer,2008,112(4):737-747.

[17] Dent R,T rudeau M,Pritchard KI,etal.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13(15 pt 1):4429-4434.

[18] 任林,范林軍.三陰性乳腺癌核磁共振成像與病理檢查的相關性[J].中華乳腺病雜志:電子版,2009,3(4):58-60.

[19] Chen J H,Agrawal G,Feig B,et al.Triple-negative breast cancer:MRI features in 29 patients[J].Ann Oncol,2007,18(12):2042-2043.

[20] Tan D S,MarchióC,Jones R L,etal.Triple negative breast cancer:molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients[J].Breast Cancer Res T reat,2008,111(1):27-44.

[21] Haffty B G,Yang Q,Reiss M,et al.Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(36):5652-5657.

[22] Turner N,Tutt A,Ashworth A.Hallmarks of‘BRCAness'in sporadic cancers[J].Nat Rev Cancer,2004,4(10):814-819.

[23] T orrisi R,Balduzzi A,Ghisini R,et al.T ailored preoperative treatment of locally advanced triple negative(ho rmone receptor negative and HER2 negative)breast cancer with epirubicin,cisplatin,and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel[J].CancerChemother Pharmacol,2008,62(4):667-672.

[24] Liedtke C,Mazouni C,Hess K R,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triplenegative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1275-1281.

[25] Berry D A,Cirrincione C,Henderson I C,et al.Effects of improvements in chemotherapy on disease-free and overall survival of estrogen-receptor negative,node-positive breast cancer:20-year experience of the CALGB and U.S.breast intergroup[J].Breast Cancer Res,2004,88(S 1):S17.

[26] Carey L A,Dees E C,Sawyer L,et al.T he triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer phenotype[J].Breast Cancer Res T reat,2004,80:1023.

[27] Keam B,Im S A,Kim H J,et al.Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stageⅡ/Ⅲbreast cancer treated with neoadjuvant docetaxel and dox orubicin chemotherapy:paradoxical features of the triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,7:203.

[28] Geisler S,Lonning P E,Aas T,et al.Influence of TP53 gene alterations and c-erbB-2 experession on the response to treatment with doxorubicin in locally advanced breast cancer[J].Cancer Res,2001,61(6):2505-2512.

[29] Nitz U A,G luz O,Herr A,et al.Retrospective analysis of WSGAM01 tandem high dose chemotherapy trial in high risk primary breast cancer:a hypothesis generating study[J].J Clin Oncol,2006,24(S 18):S665.

[30] Rodenhuis S,Bontenbal M,van Hoesel Q G,et al.Efficacy of high-dose alkylatingchemotherapyin HER2/neu-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2006,17(4):588-596.

[31] Huang F,Reeves K,Han X,et al.Identification of candidate molecular markers predicting sensitivity in solid tumors to dasatinib:rationale for patient selection[J].Cancer Res,2007,67(5):2226-2238.