7種化療方案致腫瘤患者貧血及相關(guān)因素分析

于芝穎 ，王振江 ，高雅，李玉珍

（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京市 100044；2.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京市 100038）

貧血是腫瘤患者常見的并發(fā)癥和化療不良反應(yīng)之一。根據(jù)歐洲癌癥貧血調(diào)查組（ECAS）[1]對15367例腫瘤患者進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)64.5%的患者發(fā)生貧血。腫瘤相關(guān)貧血是影響腫瘤患者生存質(zhì)量和病情預(yù)后的重要因素之一[2]。貧血亦可作為一個獨立因素與癌癥患者的生存期相關(guān)[3]，矯正貧血可以改善腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸[4]。Caro等人通過一項大型薈萃分析證實了血紅蛋白（Hbg）水平與腫瘤患者生存期的相關(guān)性[5]，患者在接受治療后發(fā)生貧血與不同的治療措施、化療方案也有著一定聯(lián)系[6]。貧血狀況與腫瘤分期、患者年齡等的聯(lián)系已被前人證實過[7]。本次研究通過110例初治卵巢癌和乳腺癌患者化療前、后的Hbg值及其他條件進(jìn)行分析，了解7種化療方案對于初治卵巢癌與乳腺癌患者貧血的發(fā)生情況，并進(jìn)一步分析貧血與其他相關(guān)因素間的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入選條件。2008年5月～2009年2月北京大學(xué)人民醫(yī)院初治的卵巢癌和乳腺癌患者，經(jīng)過病理確診，手術(shù)記錄和病理資料完整者。

1.1.2 剔除條件。在治療前已處于貧血狀態(tài)，予以剔除。

1.1.3 年齡分布。首次發(fā)病時間從2003年5月到2008年12月，其中卵巢上皮性腫瘤40例，占病例總數(shù)的36.4%，均為漿液性；乳腺癌70例，占病例總數(shù)的63.6%。年齡分布為（52.3±10.7）歲，其中卵巢癌患者年齡分布為（53.5±10.2）歲，乳腺癌患者年齡分布為（52.7±10.5）歲。

1.2 治療方案

1.2.1 卵巢癌治療方案。TC方案：紫杉醇135～175 mg·m－2，卡鉑藥時曲線下面積（AUC）＝4～6，21 d重復(fù)，6～8個療程；CP方案：環(huán)磷酰胺700 mg·m－2，順鉑70 mg·m－2，21 d或28 d一療程，6～8個療程；CAP方案：環(huán)磷酰胺700 mg·m－2，順鉑70 mg·m－2，多柔比星50～60 mg·m－2，21 d或28 d一療程，6～8個療程。

1.2.2 乳腺癌治療方案。TA方案：多西紫杉醇100 mg·m－2，表柔比星60～70 mg·m－2，21 d一療程，6～8個療程；TAC方案：紫杉醇135～175 mg·m－2或多西紫杉醇100 mg·m－2，表柔比星60～70 mg·m－2，環(huán)磷酰胺600 mg·m－2，21 d一療程，6～8個療程；AC方案：表柔比星60～70 mg·m－2，環(huán)磷酰胺600 mg·m－2，21 d一療程，6～8個療程；AC-T方案：表柔比星60～70 mg·m－2，環(huán)磷酰胺mg·m－2，21 d一療程，4個療程后行紫杉醇135～175 mg·m－2，21 d一療程；CAF方案：表柔比星60～70 mg·m－2，環(huán)磷酰胺600 mg·m－2，5-氟尿嘧啶600 mg·m－2，21 d一療程，6～8個療程。

1.3 數(shù)據(jù)收集

（1）臨床資料，包括患者年齡、手術(shù)時間、范圍、病理分期、分級、化療方案、累積劑量和Hbg。（2）用藥資料，包括化療時間、化療藥物名稱、劑量，治療貧血所用的藥品名稱、劑量、用藥時間。

1.4 觀察指標(biāo)

比較每次化療前、中、后患者Hbg。

1.5 貧血的判斷標(biāo)準(zhǔn)

Hbg＜110.0 g·L－1為貧血標(biāo)準(zhǔn)，并按世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的癌性貧血分級標(biāo)準(zhǔn)[8]分為5級，即0級（Hbg≥110.0 g·L－1）、Ⅰ級（Hbg 95.0～110.0 g·L－1）、Ⅱ級（Hbg 80.0～95.0 g·L－1）、Ⅲ級（Hbg 65.0～80.0 g·L－1）、Ⅳ級（Hbg＜65.0 g·L－1）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)資料的性質(zhì)分別采用t檢驗、χ2檢驗和Logistic多因素回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 卵巢癌和乳腺癌不同化療方案貧血發(fā)生率及其分級情況

卵巢癌患者共40例，去除化療前貧血的2例，納入統(tǒng)計38例，TC方案是卵巢癌的首選方案，病例數(shù)為28例，其他常用的治療方案有CP和CAP，兩者病例總和為10例；乳腺癌患者共70例，去除3例化療前貧血病例，納入統(tǒng)計67例。不同化療方案中各級貧血發(fā)生例/次統(tǒng)計見表1。

表1 不同化療方案中各級貧血發(fā)生例/次統(tǒng)計Tab 1 Case number of anemia at all levels in different chemotherapy regimes

由表1可見，105例病例中，化療后發(fā)生Ⅰ級貧血194例/次，其中卵巢癌87例/次，乳腺癌107例/次。Ⅱ級貧血55例/次，其中卵巢癌36例/次，乳腺癌19例/次。病例中沒有出現(xiàn)3、4級的貧血病例。

2.2 化療前、后Hbg

將患者化療前的基礎(chǔ)Hbg和化療后的最低Hbg進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表2 患者化療前、后Hbg值比較Tab 2 Comparison of Hbg before and after chemotherapy

2.3 化療周期中貧血首次出現(xiàn)時間統(tǒng)計

TC方案28例患者中12例（42.9%）在首次化療后即出現(xiàn)貧血，至8個療程結(jié)束時有18例（64.3%）出現(xiàn)貧血；CP/CAP方案10例首次化療后有7例（70.0%）出現(xiàn)貧血，至療程結(jié)束時有9例（90.0%）出現(xiàn)貧血。TA方案40例首次化療后10例（25.0%）出現(xiàn)貧血，至療程結(jié)束時有24例（60.0%）出現(xiàn)貧血；CAF方案7例首次化療后2例（28.6%）發(fā)生貧血，至療程結(jié)束時有3例（42.9%）發(fā)生貧血。

2.4 TC方案導(dǎo)致貧血與年齡和分期的Logistic多因素回歸分析

以患者貧血（編碼1）和不貧血（編碼0）為因變量Y，設(shè)年齡（以實際年齡編碼）和分期（將Ⅰ、Ⅱ期編碼1，Ⅲ、Ⅳ期編碼2）2個因素分別為X1和X2作為自變量危險因素，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果見表3。

表3 TC方案導(dǎo)致貧血與年齡和分期的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis on anemia caused by TC chemotherapy regime to age and stage

由表3可見，TC方案中，年齡與化療后發(fā)生貧血相關(guān)性顯著，即年齡越大越容易發(fā)生貧血。而對于分期的統(tǒng)計，暫時未看出其和化療后貧血有明確關(guān)系。

2.5 TA方案導(dǎo)致貧血與年齡和淋巴轉(zhuǎn)移的Logistic多因素回歸分析

以患者貧血（編碼1）和不貧血（編碼0）為因變量Y，設(shè)年齡（以實際年齡編碼）和淋巴轉(zhuǎn)移（以實際轉(zhuǎn)移個數(shù)編碼）2個因素分別為X1和X2作為自變量危險因素，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果見表4。

表4 TA方案導(dǎo)致貧血與年齡和淋巴轉(zhuǎn)移的多因素分析Tab 4 Multivariate analysis on anemia caused by TA chemotherapy regime to age and lymphatic metastasis

由表4可見，TA方案中，年齡是影響化療后貧血重要因素之一，淋巴轉(zhuǎn)移程度也是與其相關(guān)的因素，即年齡越大、淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目越多的患者越容易發(fā)生貧血。

2.6 對化療導(dǎo)致貧血的治療

對于貧血的治療，采用分層次進(jìn)行。在Hbg極低（低于70～80 g·L－1）[9]時，會采用輸血措施，通常采用的方法為輸入壓積紅細(xì)胞懸液。多采用中藥進(jìn)行常規(guī)治療，選用藥物以生血丸和貞芪扶正為主，基本上每次都會給藥。在38例卵巢癌患者中，13例應(yīng)用生血丸治療，其次的治療藥物分別為貞芪扶正5例，生血丸聯(lián)合貞芪扶正5例。乳腺癌主要輔助中藥為貞芪扶正28例，生血丸聯(lián)合貞芪扶正21例，4例單用生血丸治療。病例中沒有采用促紅細(xì)胞生成素治療的患者。

3 討論

3.1 化療導(dǎo)致的貧血情況

牛津大學(xué)的研究者對包括乳腺癌和卵巢癌在內(nèi)的8種不同類型的腫瘤共41114例患者進(jìn)行了統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，腫瘤患者經(jīng)過1個療程化療后有67%的患者存在貧血[10]。本次研究中TC方案貧血發(fā)生率為42.9%，TA方案為25.0%，與文獻(xiàn)相比貧血發(fā)生率較低。Campos等[11]應(yīng)用CAF方案治療165例乳腺癌，Ⅰ、Ⅱ級貧血發(fā)生率為55.0%，Ⅲ、Ⅳ級貧血發(fā)生率為11.0%。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAF方案貧血發(fā)生率為28.6%，與文獻(xiàn)報道略有不同。

在貧血的程度上，本次研究只發(fā)現(xiàn)了Ⅰ、Ⅱ級貧血，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級貧血。雖然有很多患者發(fā)生了貧血，但是程度都不是很嚴(yán)重，以輕度貧血為主，這也與文獻(xiàn)報道[11]一致。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，患者接受以鉑類制劑為基礎(chǔ)的化療方案（CP/CAP）時，貧血發(fā)生率明顯較TC方案高，這與前人含鉑類制劑化療易使患者貧血的觀點[12]相符。另外，接受TA方案治療的患者貧血發(fā)生率明顯較低。

3.2 貧血與化療次數(shù)的關(guān)系

英國28個腫瘤研究中心對2719例實體腫瘤患者的研究提示，第1療程化療后貧血發(fā)生率為17%，至第6療程高達(dá)35%[13]，表明腫瘤貧血發(fā)生率是隨著治療周期的增加而增加的。本次研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)的結(jié)果相符。在不同的治療周期中，幾乎都能看到本周期首發(fā)的貧血病例。同時，對于TC和TA化療方案的詳細(xì)分析也可以明顯看到，隨著化療周期增加，貧血患者比例不斷增加。

3.3 化療導(dǎo)致貧血的治療

癌癥貧血的治療中，中藥治療是一個連續(xù)的、預(yù)防與治療相結(jié)合的過程。香菇多糖[14]、芪貞湯[15]、莪術(shù)提取物[16]、升血湯[17]等用于貧血治療的效果都曾被證實過。研究表明，補(bǔ)腎填精生血法、健脾養(yǎng)胃法、健脾益腎法等均可作為腫瘤相關(guān)性貧血的治療方法。

另外，營養(yǎng)也是關(guān)系到貧血是否發(fā)生的重要影響因素之一。癌癥患者在化療期間保持充足營養(yǎng)供給，可提高Hbg水平，改善貧血狀況。

4 結(jié)論

在卵巢癌和乳腺癌治療中，TC和TA方案是被經(jīng)常采用的化療方案。化療后，患者的Hbg明顯較化療前有所降低。在105例患者中，發(fā)生Ⅰ級貧血194例/次，Ⅱ級貧血55例/次。不同化療方案對患者的貧血發(fā)生率有不同的影響。在卵巢癌中，以鉑類制劑為基礎(chǔ)的化療較易發(fā)生貧血。乳腺癌中的TA方案貧血發(fā)生率較低。隨著化療的進(jìn)行，新發(fā)生貧血的患者人數(shù)逐漸增加。卵巢癌和乳腺癌化療后的貧血情況與患者年齡有密切關(guān)系，年齡越大越易貧血。對于化療貧血的治療，生血丸和貞芪扶正都是常用的中藥。

[1]Ludwig H，Van Belle S，Barrett-Lee P，et al.The European cancer anemia survey（ECAS）：a large，multinational，prospective survey defining the prevalence， incidence，and treatment of anemia in cancer patients[J].European Journal of Cancer，2004，40（15）：2293.

[2]Peter D，Paul S，Raimondi J，et al.Anemia is a significant prognostic factor in local relapse-free survival of premenopausal primary breast cancer patients receiving adjuvant cyclophospha-mide/methotrexate/5-fluorouracil chemotherapy[J].Clinical Cancer Research，2008，14（7）：2082.

[3]Lee WR，Berkey B，Marcial V，et al.Anemia is associated with decreased survival and increased loco regional failure in patients with locally advanced head and neck carcinoma：a secondary analysis of RTOG 85～27[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，1998，42（5）：1069.

[4]Munstedt K，Kovacic M，Zygmunt M，et al.Impact of hemoglobin levels before and during chemotherapy on survival of patients with ovarian cancer[J].Int J Oncol，2003，23（3）：837.

[5]Caro JJ，Salas M，Ward A，et al.Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer：a systemic，quantitative review[J].Cancer，2001，91（12）：2214.

[6]Weiss G，Goodnough LT.Anemia of chronic disease[J].New Engl J Med，2005，352（10）：1011.

[7]陸 曄，潘湘濤，程 旭，等.280例乳腺癌患者貧血情況臨床分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2008，13（11）：1005.

[8]Groopman JE，Itri LM.Chemotherapy-induced anemia in adults：incidence and treatment[J].J Nati Cancer Inst，1999，91（19）：1616.

[9]鄒燕梅，于世英.NCCN腫瘤和腫瘤治療相關(guān)性貧血臨床指引（2004.2版）[J].循證醫(yī)學(xué)，2005，5（1）：56.

[10]Robertson C，Boyle P，Kerr DJ.Determinants of anemia in cancer patients receiving chemotherapy[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2004，22（7）：9719.

[11]Campos S.The impact of anemia and its treatment on patients with gynecologic malignancies[J].Semin Oncol，2002，29（8）：7.

[12]Ludwig H，F(xiàn)ritz E.Anemia in cancer patients[J].Seminars in Oncology，1998，25（Suppl 7）：2.

[13]Barrett-Lee PJ，Bailey NPO，Brien MF，et al.Large-scale UK audit of blood transfusion requirements and anemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy[J].British Journal of Cancer，2000，82（1）：93.

[14]劉賢銘.真菌多糖的抗腫瘤研究及臨床應(yīng)用評價[J].中國藥房，2006，17（8）：629.

[15]劉永葉，謝曉冬，屈淑賢.自擬芪貞湯治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，16（5）：310.

[16]邢 茂，李曉輝，王 琴，等.莪術(shù)提取物ERC61對化療小鼠造血功能的影響[J].中國藥房，2007，18（27）：2084.

[17]高繼良，沈壯虹.自擬生血湯治療腫瘤化療性貧血47例[J].中國中醫(yī)藥科技，2007，14（3）：213.