治療2型糖尿病新藥——Saxagliptin

劉萍，周箐，楊小軍，李勁，程立宇（.中國藥房雜志社，重慶市 40004；.重慶市南岸區教師進修學院，重慶市 400060）

目前，糖尿病已成為全球主要的健康問題。雖然治療糖尿病的藥物種類及數量均較多，但其導致的高死亡率已反映出現在的治療方法并不能充分、有效地控制血糖水平，且其中多數藥物都不可避免地會出現副作用，如致患者體質量增加、低血糖癥等[1，2]。因此，探索具有高安全性和有效性的新治療靶點及新方法具有重要意義。體內的天然激素腸降血糖素可通過增加機體血糖的利用率——主要通過增加胰腺的胰島素產量與降低肝臟的葡萄糖產量來降低血糖水平，其中特別是促胰島素樣肽類（GLP-1）在2型糖尿病（T2DM）的發展中起著重要的促成作用，而以此為靶點進行治療的方法最近已成為可能。作用于此靶點的藥物主要有2類，GLP-1激動劑/類似物（如Exenatide、Liraglutide）和二肽基肽酶-4（DPP4，一種可快速滅活腸降血糖素的酶）抑制劑（如Saxagliptin、Vildagliptin）[3]。其中，Saxagliptin于2009年7月31日經美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于成人T2DM，商品名為Onglyza。該產品由百時美施貴寶公司上市，制劑規格為每片2.5、5 mg 2種。為向醫藥工作者提供其有效信息，現筆者綜述其基本情況如下。

1 性狀描述

Saxagliptin的化學式為（1S，3S，5S）-2-[（2S）-2-氨基-2-（3-羥基三環[3.3.1.13，7]癸-1-基）乙酰基]-2-氮二環[3.1.0]己烷-3-腈基單鹽酸鹽。表觀分子式為C18H25N3O2·H2O，分子量為333.43，化學結構式見圖1。

圖1 Saxagliptin的化學結構式

Saxagliptin單鹽酸鹽系亮黃色或亮棕色非吸濕性晶體粉末，常溫下在水中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮和聚乙二醇400中可溶。

2 作用機制[2，4]

應用本品可升高飲食時諸如腸降血糖素中GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）從小腸釋放進入血漿的濃度，這些激素可引起胰島素從胰腺β細胞中以葡萄糖依賴方式釋放，但在數分鐘內不會被DPP4滅活。GLP-1還可降低促胰島素從胰腺α細胞中分泌，減少肝葡萄糖的產生。在T2DM患者中，GLP-1的濃度雖然降低但胰島素對其仍保留反應作用。另，Saxagliptin是一種競爭性DPP4抑制劑，對T2DM患者，可減慢胰島素的滅活，以葡萄糖依賴方式降低空腹和餐后的葡萄糖水平并增加胰島素在血液中的濃度。

3 藥效學[4]

對T2DM患者，服用本品可24 h抑制DPP4酶的活性。在口服含葡萄糖食品或餐后，這種DPP4抑制作用可使活性GLP-1和GIP在血液循環中的水平升高2～3倍，從而降低促胰島素濃度，增加葡萄糖依賴性胰島素從胰腺β細胞中的分泌。由此導致的胰島素水平升高及促胰島素水平降低可降低餐后葡萄糖的濃度及減少葡萄糖的游離。

在對心臟電生理方面的影響上，有研究[5]以莫西沙星為陽性對照，對40名健康受試者進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照、4種方式交叉的試驗。結果發現，Saxagliptin在每日劑量最高達40 mg（是人最高推薦劑量的8倍）下不會引起具有臨床意義的QTc間期延長或心率加快。

4 藥動學[4，6]

Saxagliptin及其活性代謝物5-羥基-Saxagliptin在健康受試者及T2DM患者體內的藥動學特征相似。在2.5～400 mg劑量范圍內，Saxagliptin及其活性代謝物的濃度-時間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax）值與劑量呈比例升高。健康受試者單劑量口服本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代謝物的平均AUC值分別為78、214 ng·h·mL－1，相應的血漿Cmax值分別為24、47 ng·mL－1，二者的AUC和Cmax值平均變異系數均低于25%。

本品在上述劑量范圍內，1日1次重復口服任一劑量后，Saxagliptin及其活性代謝物均未見明顯蓄積作用；連續使用14 d以上，發現Saxagliptin及其活性代謝物的清除率無劑量或時間依賴性。

4.1 吸收

1日1次服用本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代謝物平均達峰時間（tmax）分別為2、4 h；高脂飲食后，與空腹比較，Saxagliptin的tmax升高約20 min。餐時服用本品與空腹比較，AUC值約增加27%。本品可就餐時服用或單獨服用。

4.2 分布

服用本品后，Saxagliptin及其活性代謝物在人血清中與蛋白的體外結合作用很小，可忽略不計。因此，在各種疾病狀態下，如腎或肝功能損害時，血漿中蛋白水平的改變不會影響本品的分布。

4.3 代謝

本品口服后，主要由細胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）代謝，其主要的代謝物也是一種DPP4抑制劑，活性約為Saxagliptin的1/2。因此，強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑將改變Saxagliptin及其活性代謝物的藥動學。

4.4 消除

本品口服后主要通過腎、肝途徑消除，單次口服50 mg14C-Saxagliptin后，尿中檢出Saxagliptin及其活性代謝物及總的放射量分別為總劑量的24%、36%、75%。Saxagliptin的平均腎清除率（230 mL·min－1）高于估計的平均腎小球過濾率（120 mL·min－1），提示部分活性代謝物經腎消除。在糞便中檢測有約總標記量的22%的物質存在，提示部分劑量的本品經膽汁和/或從胃腸道以未吸收的形式消除。健康受試者單劑量口服本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代謝物的平均血漿半衰期（t1/2）分別為2.5、3.1 h。

5 適應證及用法、用量

本品為DPP4抑制劑，作為飲食和運動的輔助手段，主要用于改善成人T2DM患者的血糖控制。本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療，其與胰島素的聯合應用尚未見文獻報道。

本品推薦劑量為1日1次，每次2.5或5 mg，餐時服用或單獨服用均可。2.5 mg的日劑量推薦用于中、重度腎功能損害者或晚期腎病者（腎肌酐清除率CrCl≤50 mL·min－1）。因此，在使用本品前應對患者的腎功能進行檢查，用藥后再定期進行檢查。對于同時服用強效CYP3A4/5抑制劑如酮康唑的患者，推薦日劑量為2.5 mg。

6 注意事項

本品與促胰島素分泌藥如磺酰脲合用時，應減少后者的用藥劑量，以降低低血糖癥的發生危險。

7 不良反應[3]

與安慰劑比較，本品發生率≥5%的不良反應有上呼吸道感染、尿道感染和頭痛。本品+噻唑啉二酮類（TZD）與安慰劑+TZD比較，常見的不良反應有低血糖。此外，與安慰劑比較，本品常見的不良反應還有過敏性反應（如蕁麻疹和面部水腫等）。

8 藥物相互作用[3]

本品與強效CYP3A4/5抑制劑如酮康唑合用時可明顯升高本品的血液濃度，故在此情況下使用時推薦劑量減少為2.5 mg，1日1次。

在對健康受試者進行的研究中，本品與二甲雙胍、格列本脲、吡格列酮、地高辛、斯伐他汀、地爾硫或酮康唑合用，不會明顯改變上述合用藥物的藥動學特征。除酮康唑外，上述藥物及利福平、奧美拉唑、氫氧化鋁、法莫替丁等與本品合用也不會改變本品的主要藥動學特征。

9 臨床研究[3，7～10]

已有多項研究對本品單獨使用及與二甲雙胍、格列本脲、TZD（吡格列酮和羅格列酮）合用進行了相關的臨床試驗，但與胰島素的合用目前未見文獻報道。

在一項有4148名T2DM患者參加的6項評價本品的安全性和血糖控制效果的雙盲、對照試驗[3]中，總共有3021名患者使用本品。其中，患者的平均年齡為54歲，71%為白種人，16%為亞洲人，4%為黑人，9%為其他人種。在另外的423名患者中，還有315名使用本品者，但是參加的是安慰劑對照、劑量變化的、為期6～12周的研究。

在這6項試驗中，本品的使用劑量多數為1日1次，每次2.5、5 mg。其中有3項試驗使用本品劑量為10 mg，1日1次，但結果發現10 mg劑量的療效并不比5 mg更好。在所有試驗劑量下，與對照組比較，本品均產生臨床相關性，并在標準的口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，各檢測指標血紅蛋白A1c（簡稱A1c）、空腹血糖（FPG）、2 h餐后血糖（PPG）等均有顯著改善，并在各亞組（從性別、年齡、種族等方面建立的組別）中均出現A1c值降低。與安慰劑組比較，本品使用后基礎體質量或空腹血脂水平未見明顯變化。

9.1 單獨使用[7]

在一項為期24周的雙盲、安慰劑對照研究中，總共766名經飲食和運動未能充分控制癥狀的T2DM患者（7%≤Alc≤10%）參加，以評價本品單獨使用時的安全性和有效性。在第1個試驗中，經過2周的單盲飲食、運動和安慰劑引導期后，401名患者隨機分為本品2.5、5、10 mg組及安慰劑組，在試驗中未達到設定的降糖目標者用二甲雙胍進行補救治療，對需要進行補救治療的患者在補救治療之前的最后一次評估中評價本品的有效性，在試驗中不允許調整本品劑量。

結果，與安慰劑比較，使用本品2.5和5 mg者在A1c、FPG、PPG各指標方面均出現明顯的改善。其中受試者A1c＜7%者比例2.5、5 mg組分別為35%（35/100）、38%（39/103），安慰劑組為24%（22/92）。因血糖未得到控制而停用本品或因沒有達到預先設定的降糖標準而進行補救治療者2.5 mg組為16%，5 mg組為20%，安慰劑組為26%。

在第2個試驗中，為期24周的單一治療試驗評價了本品不同劑量時的療效。在經過2周的單盲飲食、運動安慰劑引導期后糖尿病控制效果不好（7%≤A1c≤10%）的、且首次參加治療的365名患者每日早上隨機服用本品2.5、5 mg，或2.5 mg加至5 mg，或每日晚上5 mg，或安慰劑。在試驗中，未達到預定降糖目標者在安慰劑或本品中加入二甲雙胍進行補救治療，每個治療組的人數為71～74名。

結果，與安慰劑組比較，每日早上服用本品2.5、5 mg組或晚上服用本品5 mg組的患者在A1c上均出現明顯改善。

9.2 聯合使用

9.2.1 與二甲雙胍聯合使用[8]。在一項為期24周、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，共有743名T2DM患者參加，評價本品與二甲雙胍合用對單用二甲雙胍治療后血糖控制不足（7%≤A1c≤10%）者的療效和安全性。各受試者為滿足試驗要求，均在此試驗之前使用穩定劑量的二甲雙胍（1500～2550 mg）至少8周。

合格者在使用二甲雙胍劑量達到每日2500 mg前進行為期2周的單盲、飲食和運動安慰劑引導，之后在已知確定的二甲雙胍劑量下隨機服用本品2.5、5、10 mg或安慰劑。在研究期間，未達到預期降糖目標者在試驗同時加入吡格列酮進行補救治療，試驗中不允許調整本品和二甲雙胍的劑量。

結果，本品2.5、5 mg組與二甲雙胍合用后在A1c、FPG、PPG指標方面與安慰劑和二甲雙胍合用組比較，前者發生明顯的改善。其中，受試者A1c＜7%者2.5、5 mg組的比例分別為37%（69/186）、44%（81/186），安慰劑組為17%（29/175）。因血糖控制不足而停用藥物或進行補救治療的患者的比例2.5 mg組為15%，5 mg組為13%，安慰劑組為27%。

9.2.2 與TZD合用[3]。在一項為期24周、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，總共有565名T2DM患者參加，以評價本品與TZD合用于單用TZD后血糖控制不足（7%≤Alc≤10.5%）者的療效和安全性。各受試者為滿足試驗要求，在此試驗之前均使用穩定劑量的吡格列酮（30～45 mg，1日1次）或羅格列酮（1日1次4 mg，或隔日1次8 mg或分成4 mg 2次）至少12周。

合格者在正式試驗前先進行為期2周的單盲、飲食和運動安慰劑引導，之后合格者在TZD使用劑量下隨機服用本品2.5、5 mg或安慰劑。在研究期間，未達到預期降糖目標者在試驗同時加入二甲雙胍進行補救治療，試驗中不允許調整本品和TZD的劑量。研究者可根據實際情況將羅格列酮與吡格列酮互換。

結果，本品2.5、5 mg組與TZD合用后在A1c、FPG、PPG各指標方面與安慰劑和二甲雙胍合用組比較，前者發生明顯的改善。其中，受試者A1c＜7%者2.5、5 mg組的比例分別為42%（81/192）、42%（77/184），安慰劑組為26%（46/180）。因血糖控制不足而停用藥物或進行補救治療的患者的比例2.5 mg組為10%，5 mg組為6%，安慰劑組為10%。

9.2.3 與格列本脲合用[9]。在一項為期24周、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，總共768名T2DM患者參加，以評價本品與磺酰脲類（SU）合用對單用亞大劑量SU后血糖控制不足（7%≤Alc≤10%）者的療效和安全性。各受試者為滿足試驗要求，均使用亞大劑量的SU至少2個月。在此研究中，比較了本品與固定的中劑量的SU合用以及與逐漸增加至高劑量的SU合用的情況。

合格者先進行為期4周的單盲、飲食和運動引導，并將格列本脲的劑量設定為每日7.5 mg。引導期后，7%≤Alc≤10%的合格者隨機服用本品2.5、5 mg+格列本脲7.5 mg或安慰劑+格列本脲10 mg。安慰劑組可將格列本脲加至最大日劑量15 mg，但本品各劑量組的格列本脲劑量保持不變。在24周的研究期間，當研究者認為發生低血糖癥時，任何組都可減少格列本脲的劑量。在研究的前4周內，安慰劑+格列本脲組中約有92%的患者將格列本脲的劑量加至15mg。在研究期間，未達到預期降糖目標者在試驗同時加入二甲雙胍進行補救治療，但試驗中不允許調整本品劑量。

結果，本品2.5、5 mg+格列本脲組在A1c、FPG和PPG各指標方面與安慰劑+格列本脲組比較，前者發生明顯的改善。其中，受試者A1c＜7%者2.5、5 mg組的比例分別為22%（55/246）、23%（57/250），安慰劑組為9%（24/264）。因血糖控制不足而停用藥物或進行補救治療的患者的比例2.5 mg組為18%，5 mg組為17%，安慰劑組為30%。

9.2.4 與二甲雙胍合用于初治患者[10]。在一項為期24周、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，總共1306名T2DM初治患者參加，以評價本品與二甲雙胍合用對用飲食和運動治療血糖控制不足（8%≤Alc≤12%）者的療效和安全性。各受試者必須為初治患者。

合格者先進行為期1周的單盲、飲食和運動引導期，之后合格者分別進行4種方案的治療：（1）本品5 mg+二甲雙胍500 mg；（2）本品10 mg+二甲雙胍500 mg；（3）本品10 mg+安慰劑；（4）二甲雙胍500 mg+安慰劑。其中，本品使用方法為1日1次，在使用二甲雙胍的3個組中，二甲雙胍的劑量可以每日500 mg的增量每周增加1次，如果患者對此耐受，基于FPG可加至最大日劑量2000 mg。在研究期間未達到預期降糖目標者在試驗的同時加入吡格列酮進行補救治療。

結果，本品5 mg+二甲雙胍組在A1c、FPG、PPG各指標方面與安慰劑+二甲雙胍組比較，前者發生明顯的改善。其中，受試者A1c＜7%者比例5 mg組為60%（185/307），安慰劑組為41%（129/314）。因血糖控制不足而停用藥物或進行補救治療的患者的比例2.5 mg組為15%，5 mg組為13%，安慰劑組為27%。

10 結語[11]

本品作為一種DPP4抑制劑，已有的各項研究證明其無論是單一治療或與二甲雙胍、格列本脲等合用，均能產生明顯的降糖效果，且耐受性好，不易引起低血糖癥。因此，在目前治療T2DM的方法中，本品將因其在有效性、安全性及耐受性各方面的優點成為新的有效的治療藥物。

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