血脂康治療2型糖尿病高血脂癥的系統評價

占美，吳斌，柳汝明，唐堯（四川大學華西醫院藥劑科，成都市 610041）

2型糖尿病是嚴重危害人類鍵康的疾病，是心血管疾病的獨立危險因子，被認為是心血管病的等危癥[1]。而血脂代謝異常又是其合并心血管疾病的重要因素。因此，對糖尿病及其慢性并發癥的防治除控制血糖至理想水平外，對異常血脂的調節也是至關重要的。血脂康由新一代純天然紅曲提煉精制而成，其主要成分為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑洛伐他汀及多種不飽和脂肪酸和人體必需氨基酸。血脂康具有明顯的降低血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用，而未見其相關毒副作用報道。筆者采用Meta分析的統計學方法，以評價血脂康在2型糖尿病高血脂癥患者血脂調節及血糖控制方面的療效。

1 資料與方法

1.1 試驗設計

隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。

1.2 觀察對象

納入2型糖尿病高血脂癥患者，糖尿病的診斷標準符合世界衛生組織（WHO）（1980、1985、1999年）或美國糖尿病協會（ADA）（1997年）的診斷標準，高血脂診斷標準符合1997年《中華心血管病雜志》編輯委員會血脂異常防治對策專題組關于“血脂異常防治方法建議”中的血脂異常標準。排除標準：肝、腎、甲狀腺疾病所繼發的高血脂癥患者；由藥物引起的血脂異常者；3個月內出現糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲昏迷綜合征、乳酸酸中毒、嚴重感染等急性并發癥或精神疾病的患者及對試驗藥物過敏的患者。

1.3 干預措施

常規降糖治療+血脂康（試驗組）vs.常規降糖治療（對照組）。

1.4 結局指標

主要結局指標包括TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HDL-C。次要結局指標包括空腹血糖（FBS）、餐后2 h血糖（2 h-BS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、24 h尿白蛋白排除率。

1.5 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館（2009年第4期）和PubMed（1978～2009 年）、EMBASE（1974～2009 年）、CNKI（1978～2009年）、VIP（1989～2009年）、CBM（1978～2009年）；手工檢索其他相關雜志。檢索詞包括“血脂康”、“糖尿病”、“xuezhikang”、“XZK”、“Diabetes Mellitus”、“Diabetes Mellitus”、“Type 2”、“Diabetes”。

1.6 數據提取與質量評價

數據提取由2名評價員使用統一的提取表獨立進行，必要時聯系原文獻作者確定試驗實施過程，2位研究員對文獻的質量評價和資料提取采用交叉核對，如遇分歧通過討論或由第3評價員協助解決。文獻質量評價按Cochrane系統評價手冊5.0版評價RCT質量的評價標準進行方法學質量評價。若納入研究中失訪人數超過20%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療（ITT）分析。

1.7 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0進行Meta分析。采用χ2檢驗判斷各納入研究結果間的異質性，P＜0.1采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型進行合并分析。連續變量結果采用加權均數差（WMD）表示效應量，區間估計采用95%可信區間（CI）。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況

初檢出270篇文獻，通過閱讀文題、摘要及全文后，排除非RCT、重復研究等，最后納入符合納入標準RCT[3～8]共6篇，地點均為國內。所納入的6項研究均為平行設計的對照試驗，均自稱為“隨機”，但所有研究均未描述其隨機方法及分配隱藏，2 項研究[6，7]采用開放性隨機分組，其他 4 項研究[3～5，8]均未描述盲法，5項研究[3～7]報道了試驗組和對照組間基線有良好的相似性，詳見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included literatures

2.2 主要結局指標

2.2.1 TC。6項RCT[3～8]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥TC（mmol·L－1）的影響。其中 1項RCT[6]因數據不全，無法納入進行Meta分析，該研究顯示試驗組TC較治療前明顯降低，有顯著性差異（P＜0.01），而對照組血清中TC變化不明顯，無顯著性差異（P＞0.05）。另外5項試驗間異質性有統計學意義（I2＝97%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者TC方面試驗組優于對照組[WMD＝1.92，95%CI（1.30，2.54）]，詳見圖1。

圖1 試驗組與對照組治療后TC比較Fig 1 Comparison of TC after treatment between test group and control group

2.2.2 TG。6項RCT[3～8]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥TG（mmol·L－1）的影響。其中1項RCT[10]因數據不全，無法納入進行Meta分析，該研究顯示試驗組TG較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組血清中TG變化不明顯（P＞0.05）。另外5項試驗間異質性無統計學意義（I2＝0），故選用固定效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者TG方面，試驗組優于對照組[WMD＝0.76，95%CI（0.62，0.90）]，詳見圖2。

2.2.3 LDL-C。4 項 RCT[3～5，8]比較了試驗組與對照組對 2型糖尿病高血脂癥LDL-C（mmol·L－1）的影響。各試驗間異質性無統計學意義（I2＝0），故選用固定效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者LDL-C方面，試驗組優于對照組[WMD＝0.97，95%CI（0.88，1.07）]，詳見圖3。

2.2.4 HDL-C。5 項 RCT[3～5，7，8]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥HDL-C（mmol·L－1）的影響。各試驗間異質性有統計學意義（I2＝98%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在升高2型糖尿病高血脂癥患者HDL-C方面，試驗組優于對照組[WMD＝0.50，95%CI（0.14，0.87）]，詳見圖4。

2.3 次要結局指標

2.3.1 FBS。4項RCT[3，5～7]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥FBS（mmol·L－1）的影響。其中1項RCT[10]因數據不全，無法納入進行Meta分析，該研究顯示試驗組FBS較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組血清中FBS變化不明顯，且無顯著性差異（P＞0.05）。另外4項試驗間異質性有統計學意義（I2＝98%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者FBS方面，試驗組優于對照組[WMD＝4.52，95%CI（2.26，6.79）]，詳見圖5。

圖2 試驗組與對照組治療后TG比較Fig 2 Comparison of TG after treatment between test group and control group

圖3 試驗組與對照組治療后LDL-C比較Fig 3 Comparison of LDL-C after treatment between test group and control group

圖4 試驗組與對照組治療后HDL-C比較Fig 4 Comparison of HDL-C after treatment between test group and control group

圖5 試驗組與對照組治療后FBS比較Fig 5 Comparison of FBS after treatment between test group and control group

2.3.2 2 h-BS。4項RCT[3，5～7]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥2 h-BS（mmol·L－1）的影響。其中1項RCT[6]因數據不全，無法納入進行Meta分析，該研究顯示試驗組2 h-BS較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組血清中2 h-BS變化不明顯，無顯著性差異（P＞0.05）。另外4項試驗間異質性有統計學意義（I2＝98%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者2 h-BS方面，試驗組優于對照組[MD＝4.46，95%CI（2.39，6.52）]，詳見圖6。

2.3.3 HbA1c。3項RCT[5～7]比較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥HbA1c（%）的影響。其中1項RCT[6]因數據不全，無法納入進行Meta分析，該研究顯示試驗組HbA1c較治療前明顯降低（P＜0.01），而對照組血清中HbA1c變化不明顯（P＞0.05）。另外2項試驗間異質性有統計學意義（I2＝99%），故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在降低2型糖尿病高血脂癥患者HbA1c方面，試驗組優于對照組[WMD＝1.20，95%CI（0.03，2.38）]，詳見圖7。

2.3.4 24 h尿白蛋白排除率。2項研究[5，6]較了試驗組與對照組對2型糖尿病高血脂癥24 h尿白蛋白排除率的影響。其中1項研究數據不全，因此不能進行Meta分析。但2項研究都顯示在減少糖尿病患者24 h尿白蛋白排除率方面，試驗組優于對照組。

圖6 試驗組與對照組治療后2 h-BS比較Fig 6 Comparison of 2 h-BS after treatment between test group and control group

圖7 試驗組與對照組治療后HbA1c比較Fig 7 Comparison of HbA1c after treatment between test group and control group

3 討論

糖尿病的基本病理生理機制為胰島素分泌絕對或相對不足和胰高血糖素活性增高所引起的代謝紊亂，其病情進展常伴心腦血管、腎、眼及神經病變等并發癥[8]。血脂異常是糖尿病患者最常伴隨的代謝紊亂，其主要特點是HDL-C水平下降而致動脈粥樣硬化的小而致密的LDL-C顆粒占優勢，TG水平升高。越來越多的循證醫學研究證據表明，伴發于糖尿病的血脂異常可以進一步惡化患者預后，增加心血管終點事件的發生率，而積極降脂可以顯著改善患者預后。試驗藥物血脂康是北大維信研制的一種具有降低血脂、防治動脈硬化功能的高科技生物產品。近來研究發現，該藥還可用于治療脂肪肝、糖尿病、高脂血癥及腎病綜合征等疾病。血脂康自1996年上市以來，以其獨特的治療效果及藥理作用強、副作用少等優點在臨床上越來越受到重視[9]。

本系統評價以反映血脂改善的指標（TC、TG、LDL-C、HDL-C）為主要結局指標，并通過FBS、2 h-BS、HbA1c、24 h尿白蛋白排除率等次要結局指標共同系統評價血脂康治療2型糖尿病高血脂癥的臨床療效。Meta分析結果顯示，血脂康在改善2型糖尿病高血脂癥患者血脂和血糖方面的療效優于單用常規降糖治療，有2項研究表明血脂康在改善2型糖尿病高血脂癥患者的24 h尿白蛋白排除率方面優于單用常規降糖治療。雖然本系統評價的結果顯示，試驗組在所有結局指標上均優于對照組，且差異具有統計學意義，但隨機分配方案的選擇尚不規范，分配隱藏及是否采用盲法均交代不清，因此可能存在選擇、實施及結果測量偏倚，上述結論需謹慎對待，期待日后有更高質量、大樣本的RCT加以驗證。

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