國內萘丁美酮治療類風濕關節炎的療效及安全性的Meta分析

劉 莉，蘇 婧，余 忠，徐婷婷（湖北隨州市中心醫院，隨州市 441300）

萘丁美酮是一種新型非酸性非甾體抗炎藥，具有廣譜的抗炎作用，對急慢性炎癥、風濕性或類風濕性關節炎、骨關節炎、軟組織損傷均顯示出較強的生物活性。口服后迅速代謝，經肝臟轉化為主要活性代謝物6-甲氧基-萘乙酸（6-MNA）而發揮藥理作用。現已廣泛用于治療類風濕關節炎和骨關節炎等。近幾年國內已有較多應用萘丁美酮治療類風濕關節炎的文獻報道，本研究旨在利用Meta分析方法對國內有關萘丁美酮治療類風濕關節炎的臨床療效和安全性進行系統評價，以為臨床合理用藥提供證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1999年～2009年10月國內生物醫學期刊公開發表的關于萘丁美酮治療類風濕關節炎療效和安全性的臨床研究文獻。

1.2 文獻收集

1.2.1 資料檢索。文獻檢索包括計算機與手工檢索。計算機檢索數據庫包括萬方數據醫藥信息系統、維普資迅-中文科技期刊數據庫及中國學術期刊網絡出版總庫。補充檢索鑒定的相關文獻附錄的參考文獻。

1.2.2 納入標準。（1）以萘丁美酮治療類風濕關節炎的對照試驗研究。無設盲要求，不受語種限制。（2）入選病例為符合美國風濕病學會（ARA）1987年診斷標準的類風濕關節炎患者。（3）干預措施為治療組使用口服萘丁美酮，對照組使用其它藥物。

1.2.3 排除標準。（1）回顧性分析文獻。（2）不能提供有效數據用于綜合分析的文獻。（3）重復發表、重復收錄或資料雷同的研究只保留其中質量較好的研究。（4）與萘丁美酮聯合用藥的研究。

1.2.4 結局指標。總有效率和不良反應發生率，或原文中有原始表格，并能通過計算獲得上述統計值。

1.3 資料提取與質量評價

對每篇符合納入標準的文獻由2位研究者用統一的質量評價表格進行資料提取和質量評價，如2位研究員出現意見分歧，通過討論或有第3者協助解決。納入研究的方法學質量，按照Cochrane系統評價員手冊4.2.2版推薦的質量評價標準進行評價，將研究質量從高到低分為A、B、C三級。A級：低度偏倚，完全滿足4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。

1.4 統計學分析

采用RevMan 4.2.2軟件進行統計分析。對于二分類資料采用相對危險度（RR）和95%可信區間（CI）表示；對于連續性資料采用加權均數差（WMD）和95%CI表示。采用χ2檢驗進行各試驗間的異質性檢驗，如果P＞0.1，I2＜50%時，使用固定效應模型，若存在異質性，則應分析異質性的來源，去除異質性。如異質性仍存在，但臨床上提示存在同質性，可進行合并，則應用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。

2 結果

2.1 研究資料的基本特征

初檢獲得93篇文獻，通過閱讀文題、摘要和全文，最終有9篇文獻被納入本次研究。所有文獻均未報道是否采用分配隱藏，有 5篇[1～5]描述了具體的隨機方法；5 篇[1～3，5，6]使用雙盲，3篇[4，6，7]為開放性試驗，1篇[7]未提及。有7篇文獻報告并分析了治療組與對照組的基線資料，分析顯示2組基線具有可比性。納入研究的具體基本特征和方法學質量評價見表1。由于納入本次研究的9篇文獻的方法學資料評價不高（表1），其中有7 篇[1～6，9]為隨機對照試驗（RCT），2 篇[7，8]半隨機對照試驗（CCT），故將2篇CCT文獻剔除后再進行敏感性分析。

表1 納入療效研究的原始文獻基本情況Tab 1 General information of literatures included in curative effect study

2.2 對萘丁美酮治療類風濕關節炎療效比較的Meta分析

9項研究均報告了萘丁美酮治療類風濕關節炎的療效比較的計數結果，對照組涉及的藥物有萘普生、美洛昔康、雙氯芬酸鈉、尼美舒利及布洛芬5種常用治療類風濕關節炎的藥物，治療時除1篇[4]為12周外，一般均為4周。各亞組間均無異質性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應模型進行Meta分析。萘丁美酮治療類風濕關節炎的療效RR合并值為1.11[95%CI（1.02，1.20），Z＝2.46，P＝0.01]，差異有統計學意義。由圖1可見，菱形處于中間線的右側，顯示了萘丁美酮治療類風濕關節炎的療效優于對照組的趨勢。

2.3 對萘丁美酮治療類風濕關節炎安全性比較的Meta分析

在納入的9項研究中均報告了萘丁美酮治療類風濕關節炎不良反應例數或發生率，其中治療組的不良反應主要表現為消化道癥狀（如納差、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、腹痛等）、頭痛、頭暈、皮疹、嗜睡、水腫等，共計92例；對照組的不良反應主要表現為消化道癥狀（如納差、胃燒灼感、胃痛、惡心、嘔吐、腹痛等）、高血壓、頭痛、頭暈、耳鳴、皮疹、嗜睡、水腫等，共計154例，詳見表2。

表2 不良反應發生情況Tab 2 The conditions ofADR

由于1篇文獻[5]報道某些病例發生不良反應時有多種癥狀而重復計數導致不良反應的發生例數高于本組實際總人數，故剔除后進行Meta分析。納入研究的異質性檢驗：χ2＝21.51，df＝7，P＝0.003，I2＝67.5%，對原始資料進行分析，第9項研究[9]對照組不良反應發生率高達54.0%，遠高于其他研究，因此將此數據刪去后用隨機效應模型進行Meta分析，其結果見圖2。結果顯示，除與萘普生[RR為0.46，95%CI（0.31～0.67），P＜0.0001]、雙氯芬酸鈉[RR為0.71，95%CI（0.41，1.22），P＝0.007]相比差異有統計學意義，萘丁美酮不良反應的發生率更低外，其余各亞組差異均無統計學意義。RR合并值為0.71[95%CI（0.41，1.22），Z＝1.24，P＝0.21]，顯示出萘丁美酮治療類風濕關節炎的不良反應發生率低于對照組的趨勢。

2.4 敏感性分析

萘丁美酮治療類風濕關節炎療效和安全性比較的Meta分析中，排除2項CCT的文獻后重新進行Meta分析，結果與未排除前比較基本一致，說明萘丁美酮治療類風濕關節炎療效和安全性比較的Meta分析結果較為可靠。

2.5 文獻發表偏倚的檢測

萘丁美酮治療類風濕關節炎療效比較的漏斗圖見圖3。

由圖3可見，圖形左右并不對稱且不呈倒漏斗形，提示存在發表偏倚的可能性較大。這可能與陰性結果的文獻不易發表、納入文獻研究方法質量低下等因素有關。

3 討論

Meta分析是對既往具有相同研究目的的多個臨床研究結果進行加權合并和綜合評價的一種統計分析方法，臨床應用日趨廣泛。本研究利用Meta分析對9篇有關萘丁美酮與其它常用非甾體抗炎藥物治療類風濕關節炎的臨床研究文獻結果進行系統評價，結果顯示萘丁美酮治療類風濕關節炎的療效優于對照組、不良反應發生率低于對照組的趨勢。本研究納入的9篇文獻雖均采用了隨機分組或平行對照的方法，且2組在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性，但多項研究存在著方法學質量偏低，諸如在隨機化方法上闡述不詳、統計方法不確切以及發表偏倚等許多不足，可能會影響到結果的客觀性和可靠性，因此還有待于開展更嚴格的大樣本、多中心、雙盲RCT，以獲得更嚴謹、客觀的臨床證據。

綜上所述，萘丁美酮為患者提供了一種治療上的選擇，具有一定的療效和安全性，但由于本研究中納入文獻在質量及數量上的局限，尚需在今后的臨床研究中進行進一步的驗證。

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