厄貝沙坦、阿司匹林、川芎嗪聯(lián)合治療早期糖尿病腎病的臨床觀察

李正芳，譚 揚（重慶市第一人民醫(yī)院，重慶市 400011）

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥，也是影響糖尿病患者生活質(zhì)量及導(dǎo)致死亡的主要因素之一。早期有效治療可使DN得到控制甚至逆轉(zhuǎn)，而控制高血壓、降低尿蛋白對延緩腎功能衰竭有極為重要的作用，大量的蛋白尿是糖尿病進(jìn)行性腎損害的重要危險因素，并為惡性循環(huán)的非特異性危險因素，腎小球性蛋白尿主要是濾過膜的損害、所帶電荷的改變和血流動力學(xué)的改變所致。本研究通過觀察厄貝沙坦、腸溶阿司匹林、川芎嗪聯(lián)合治療DN患者的療效，探討其腎臟保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

75例均為我院2007年3月～2009年6月的門診及住院DN患者，均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和DN分期標(biāo)準(zhǔn)（Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)），患者均處于Ⅲ期DN階段。將其隨機(jī)分為治療組40例，男性23例，女性17例，年齡49～72歲，平均年齡（58.4±6.1）歲；對照組35例，男性20例，女性15例，年齡46～70歲，平均年齡（57.9±6.7）歲。并排除其他原因所致的腎臟疾病。2組患者年齡、性別、血壓、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）間比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者臨床資料Tab 1 Clinical data of patients between 2 groups

1.2 治療方法

2組均給予常規(guī)治療，包括糖尿病教育、飲食控制、胰島素等治療。對照組口服厄貝沙坦150 mg，阿司匹林腸溶片100 mg，qd；治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用川芎嗪200 mg+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，qd。14 d為1個療程，連用2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

2組患者用藥前與2個療程后均分別檢查血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、FBG、PBG、全血比黏度（ηb）（高、低切）、紅細(xì)胞集聚指數(shù)（EAI）、血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）。治療期間每天測量血壓2次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析處理，組間比較用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血液流變學(xué)各指標(biāo)及血脂變化比較

2組治療前ηb（高、低切）、EAI、TG、TC水平間差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后ηb（高、低切）、EAI、TG、TC均較治療前明顯下降，且治療組下降幅度更大，2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 2組患者治療前后ηb、EAI、TG、TC比較（）Tab 2 Comparison of ηb，EAI，TG and TC before and after treatment between 2 groups（）

表2 2組患者治療前后ηb、EAI、TG、TC比較（）Tab 2 Comparison of ηb，EAI，TG and TC before and after treatment between 2 groups（）

與治療前比較：＊P＜0.05；與對照組比較：#P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05；vs.control group：#P＜0.05

6.56±2.27＊12.32±3.64＊6.92±1.11＊2.01±0.24＊5.62±1.38＊指標(biāo)ηb/mPa.s高切低切EAI/g·L－1 TG/mmol·L－1 TC/mmol·L－1治療組（n=40）治療前 治療后對照組（n=35）治療前 治療后7.79±2.2314.54±3.517.13±1.482.68±0.317.41±2.555.28±1.31＊#10.56±2.89＊#5.86±1.40＊#1.22±0.19＊#4.20±1.26＊#7.82±2.3014.62±3.097.11±0.962.85±0.337.39±2.63

2.2 2組治療前后腎功能各指標(biāo)變化比較

2組治療前Scr、BUN、24 h尿蛋白定量水平間差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后Scr、BUN、24 h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，且治療組效果更佳，2組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 2組患者治療前后Scr、BUN、24 h尿蛋白定量變化比較Tab 3 Comparison of Scr，BUN and 24-h urine protein before and after treatment between 2 groups

3 討論

3.1 厄貝沙坦對DN患者腎功能的影響

DN為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制可能與血流動力學(xué)改變和代謝異常有關(guān)。重要的病理變化主要是腎小球硬化，表現(xiàn)為毛細(xì)血管襻基底膜（簡稱腎小球基底膜，GBM）增厚和系膜區(qū)大量基膜樣物質(zhì)增生，出現(xiàn)毛細(xì)血管襻折疊、融合和阻塞，在晚期由于腎小球基底膜不斷增厚，出現(xiàn)腎小球透明樣變和腎小球硬化[1]。糖尿病患者血漿中腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性明顯增高，而RAS的激活對DN的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性肽產(chǎn)物，因此抑制AngⅡ的產(chǎn)生并干擾其作用過程是治療DN的關(guān)鍵。厄貝沙坦是一種強(qiáng)效非競爭性長時間作用的AngⅡ受體拮抗藥，其特異性結(jié)合AngⅡ的Ⅰ型（AT1）受體，可阻斷由AT1受體介導(dǎo)的AngⅡ的全部活性，可明顯降低腎內(nèi)囊壓力，擴(kuò)張腎小球動脈、增加腎血流量，并能抑制系膜細(xì)胞的增殖和基底蛋白產(chǎn)生，防止腎間質(zhì)纖維化，減慢DN的進(jìn)展，對腎臟有很好的保護(hù)作用[2]。

3.2 阿司匹林對DN患者腎功能的影響

近年來提出，細(xì)胞基質(zhì)代謝障礙是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵，其主要方面是高血糖引發(fā)組織蛋白非酶糖基化。因此，減輕或阻斷非酶糖基化是改善DN的一個重要途徑。而阿司匹林可使與葡萄糖結(jié)合的蛋白分子中氨基酸殘基的ε-氨基乙酰化，從而降低了ε-氨基與葡萄糖的結(jié)合，對蛋白質(zhì)非酶糖基化具有明顯抑制作用，從而預(yù)防或減輕蛋白非酶糖基化對血管的損傷，使硫酸乙酰肝素恢復(fù)，阻滯腎小球基底膜增厚，改善和穩(wěn)定濾過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障。同時，由于阿司匹林具有抑制血小板集聚和抑制血小板合成血栓素的作用，可降低血液黏度，改善腎臟微循環(huán)，使腎臟微循環(huán)內(nèi)阻力下降，增加腎血流量，緩解腎臟缺血、缺氧，改善Scr清除率，延緩腎小球硬化，從而改善腎功能[3]。

3.3 川芎嗪對DN患者腎功能的影響

DN的發(fā)生還與代謝異常有關(guān)。糖尿病患者糖及脂類代謝異常導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，膠原組織暴露，從而激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，使血小板集聚，血液黏度增加，血液處于高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)可使全身微血管發(fā)生變化，血細(xì)胞集聚性增加，血流速度減慢，腎血流量減少，尿蛋白排出增多從而加重腎臟損害。川芎嗪是從川芎中提取的一種有效成分。川芎嗪對二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板集聚有明顯的抑制作用，可抑制纖維蛋白原合成，從而降低血黏度，改善微循環(huán)。同時，川芎嗪具有典型的鈣離子拮抗作用，對血管平滑肌有選擇性的松弛作用，可擴(kuò)張血管，降低腎內(nèi)壓，改善腎功能。川芎嗪還通過抑制蛋白激酶C的激活，降低核因子-κB的活性，從而使細(xì)胞間黏附分子-1的轉(zhuǎn)錄活性被抑制，使其表達(dá)下調(diào)，減少腎間質(zhì)的單核巨噬細(xì)胞浸潤，減輕炎癥過程，實現(xiàn)對DN腎小管間質(zhì)損害的保護(hù)作用[4]。

綜上所述，厄貝沙坦、腸溶阿司匹林、川芎嗪對DN患者均有不同程度的腎臟保護(hù)作用，且三者聯(lián)用有協(xié)同作用。本試驗進(jìn)一步證實，3藥聯(lián)合治療DN可使患者ηb（高、低切）、EAI、BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、TG、TC各指標(biāo)明顯降低，更好地改善了患者的高凝狀態(tài)，減輕了腎小球細(xì)胞外基質(zhì)過度凝集狀態(tài)和腎間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤所引起的炎癥過程，減少了尿蛋白，延緩了腎功能損害。3藥聯(lián)合治療DN的療效更優(yōu)于厄貝沙坦、腸溶阿司匹林的聯(lián)合治療。

[1]史軼蘩主編.協(xié)和內(nèi)分泌和代謝學(xué)[M].第1版.北京：科學(xué)出版社，1999：1350，1355.

[2]白曉寧，侯敏全，王惠芳.厄貝沙坦聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療對老年早期2型糖尿病腎病患者尿微量清蛋白的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2008，11（20）：1839.

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[4]楊 彥，謝春光.川芎嗪對糖尿病腎病大鼠腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤及單核巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1細(xì)胞間黏附分子-1 mRNA表達(dá)的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2009，20（2）：275.