重組人p53腺病毒聯合順鉑治療NSCLC合并惡性胸腔積液的療效觀察

殷南昌，王曉東，劉維（1.遼寧醫學院第一附屬醫院胸外科，錦州市 11001；.遼寧醫學院研究生學院，錦州市 11001）

2004年1月，世界首個基因治療藥物——重組人p53腺病毒注射液（Recombinant adenovirus-p53，rAd-p53，今又生）正式在我國上市。rAd-p53可特異地引起腫瘤細胞死亡，而對正常細胞無損傷作用，與常規放化療相比副作用更小、安全性更高。2006年7月～2009年7月，我院應用rAd-p53聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）合并惡性胸腔積液取得較好效果，現將其療效和安全性報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

46例NSCLC合并惡性胸腔積液患者中，男性24例，女性22例，年齡40～70歲，中位年齡55歲。KPS評分≥60分，無內科化療禁忌，心電圖、肝腎功能及血常規檢查未見明顯異常，胸腔積液中等至大量（胸水量根據胸片和B超判定，積液在第2前肋下緣水平以上而B超液性暗區＞6 cm為大量，第5前肋下緣水平以下而B超液性暗區＜3 cm為少量，介于二者之間為中量），預計生存期＞3個月。近1個月內未經胸腔內注射，所有病例均經病理學或細胞學證實NSCLC，且胸腔積液中查到惡性腫瘤細胞，其中腺癌20例、鱗癌18例、腺鱗癌8例，按隨機數字表法隨機分為Ⅰ組（15例）、Ⅱ組（15例）和Ⅲ組（16例）。

1.2 治療方法

所有病例均經B超定位后胸腔穿刺置中心靜脈導管，置管后1～3 d內盡量放盡積液，記錄引流量。Ⅰ組由引流管注入順鉑40 mg·m-2+氯化鈉溶液40 mL；Ⅱ組由引流管注入rAd-p53（深圳市賽百諾基因技術有限公司，注射液）1×1012VP氯化鈉溶液100 mL；Ⅲ組注入順鉑40 mg·m-2+氯化鈉溶液40 mL聯合rAd-p531×1012VP氯化鈉溶液100 mL。用藥后囑患者2 h內每15 min翻轉體位，以利藥物與胸腔充分接觸。胸腔化療每周1次，共4次。所有患者用藥期間均給予對癥支持止吐治療，Ⅰ組和Ⅲ組給予適當水化治療，不影響治療過程及結果。

1.3 療效觀察

治療期間每周1次檢查胸腔積液彩超和X-ray了解胸腔積液量的變化，檢測血常規、心電圖及肝腎功能；同時化療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質量。

1.4 評價標準

胸腔積液療效按世界衛生組織（WHO）標準評價。完全緩解（CR）：積液消失維持4周以上；部分緩解（PR）：積液顯著減少50%以上并維持4周以上；無效（NC）：積液減少不足50%或增加不超過25%；進展（PD）：積液顯著增加。CR+PR為有效率。生活質量評價（QOL）參考KPS評分：治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩定，減少10分為下降。藥物的毒性按照美國國家癌癥研究所制定的常見毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版的分級標準評價[1]，分1～5級。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計分析軟件，等級資料秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

3組療效比較見表1。

表1 3組療效比較（n）Tab1 Comparison of clinical efficacy among 3 groups（n）

2.2 生活質量改善

3組治療前、后KPS評分變化見表2。

表2 3組治療前后KPS評分變化（n）Tab 2 KPS score of 3 groups before and after treatment（n）

2.3 不良反應

3組不良反應比較見表3。

表3 3組不良反應比較（n，%%）Tab 3 Comparison ofADRs in 3 group（sn，%%）

3組患者在治療過程中無因胸腔置管出現氣胸及肺復張后肺水腫等并發癥，各組患者均出現了一定不良反應，主要表現在發熱、惡心嘔吐及粒細胞減少、胸痛，胸痛均屬于1～2級，經觀察或對癥處理后未影響治療。由表3可知，經過3組間兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。以上3組在治療過程中未見明顯不良反應差異，說明rAd-p53聯合順鉑并不增加化療的毒副作用。

3 討論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期常見的并發癥。中心靜脈置管并閉式引流因具有操作方便、可控制胸腔積液的引流速度、用藥方便、并發癥少等特點，而被廣泛應用于臨床治療惡性胸腔積液[1]。由于惡性胸水生長迅速，又不易控制，經常會出現不同程度的呼吸循環紊亂，嚴重影響患者的生活質量并危及生命[2]。目前研究顯示，肺癌引起惡性胸腔積液的形成機制主要有：（1）惡性腫瘤侵襲或轉移至胸膜后，胸膜血管內皮生長因子（VEGF）升高進而導致毛細血管通透性增加；（2）縱隔淋巴結腫大致淋巴、血液回流受阻；（3）腫瘤細胞分泌或釋放蛋白因子等[3］。如果惡性胸腔積液得不到控制，可引起胸痛、咳嗽、心慌和呼吸困難，嚴重影響患者的生活質量，甚至縮短患者的生存期。因此，有效地控制惡性胸腔積液在晚期腫瘤綜合治療中占有重要地位。rAd-p53是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的腫瘤基因治療產品，p53基因能誘導合成p53蛋白，p53蛋白屬于核轉錄因子，在細胞內的功能有多種。其主要作用機制為：（1）使腫瘤細胞周期阻滯和發生程序性死亡；（2）野生型p53基因導入可以增加放、化療對腫瘤細胞的殺傷力；（3）抑制VEGF基因和藥物多抗性基因表達，從而使癌細胞凋亡；（4）刺激機體產生抗腫瘤免疫反應，使腫瘤局部聚集大量的免疫細胞；（5）p53蛋白還可能通過細胞傳導和調節免疫系統及“旁觀者效應”殺傷腫瘤細胞[4～7]。應用rAd-p53后，患者沒有完全緩解的原因筆者考慮有以下幾種可能：腫瘤存在多基因異常，只修正p53不能完全控制腫瘤生長；腫瘤細胞表面腺病毒跨膜受體表達率低，不能有效介導p53進入腫瘤細胞內部誘導細胞凋亡；不同患者原發腫瘤的分化程度和腫瘤大小均不相同，所以應用藥物的效果也存在差異。rAd-p53是以腺病毒為載體，有以下優點：腺病毒DNA一般存在于細胞染色質外，沒有被整合到宿主基因組合中，整合突變致癌或遺傳毒性可能性很小。感染不依賴細胞周期，既感染增殖細胞也感染非增殖細胞，增加了轉導效率。宿主范圍廣，感染率高。

本研究顯示，Ⅲ組效果優于Ⅰ、Ⅱ組，可能與rAd-p53可以提高順鉑對肺癌化療敏感性且不受內源性p53的影響有關[8，9]。腺病毒制劑rAd-p53常見的不良反應一般程度較輕，具有自限性，也容易處理。說明其在臨床的應用是較安全的，結果類似Louis等[10]的報道。綜上所述，rAd-p53聯合順鉑治療NSCLC引起的惡性胸腔積液效果好，可增強患者的免疫力，提高患者的生活質量。但是，由于rAd-p53價格昂貴，臨床應用相對少，用來研究的樣本量亦少，故臨床療效有待進一步證實。

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