κ-卡拉膠/魔芋膠骨架片的體外釋藥特性研究

張 瑜， 杜才偉， 王 玲

（河南大學藥物研究所，河南開封 475004）

卡拉膠（carrageenan）是從海洋紅藻中提取的系列線性多糖，根據其結構不同可分為 κ－、ι－、μ－、λ－、ε－等類型，其中以 β－（1→3）－D－半乳糖－4－硫酸基和α－（1→4）－3，6－內醚－D－半乳糖的交替共聚物——κ－卡拉膠最為常用;魔芋膠（konjac glucomannan）是從天南星科魔芋屬多年生植物魔芋中提取的多糖，由D－葡萄糖和D－甘露糖殘基（分子比為1∶1.6）以β－1，4糖苷鍵結合而成。κ－卡拉膠和魔芋膠均具有親水形成凝膠的特性，前期研究發現，前者水化形成凝膠速度快，但強度較弱，藥物緩釋特性不明顯，而后者水化速度較慢，造成釋藥初期凝膠形成慢，藥物突釋明顯，但凝膠強度高，后期緩釋效果明顯［1－3］。鹽酸青藤堿是從防己科植物青風藤中提取生物堿的鹽酸鹽，可用于類風濕性關節炎的治療，但其半衰期較短，血藥濃度波動大［4］。本研究利用κ－卡拉膠和魔芋膠的不同凝膠化特性，將兩者復配制備骨架片，以鹽酸青藤堿為模型藥物，在不同體外釋放條件下，測定骨架片的藥物釋放和溶蝕性能，探討其藥物釋放特性。

1 材料與儀器

RCZ－8A智能藥物溶出儀（天津大學精密儀器廠）;754E型紫外分光光度計（天津市拓普儀器有限公司）;旋轉式壓片機（上海天和制藥機械有限公司）;鹽酸青藤堿（西安賽邦醫藥科技有限公司，含量＞98%）;κ－卡拉膠（CKC101，成都協力魔芋有限公司）;魔芋膠（黏度規格16 000mpa.s，成都協力魔芋有限公司）;其他均為分析純或藥用級。

2 實驗方法

2.1 鹽酸青藤堿骨架片的制備

采用濕法制粒壓片工藝，將鹽酸青藤堿和κ－卡拉膠/魔芋膠混合物（質量比為3∶1，用量為片重的30%）等原輔料，混合均勻，加10%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制軟材，過30目篩制粒，50℃烘干，整粒，加入1%滑石粉，混勻，8 mm平沖壓片（片重250 mg，其中含鹽酸青藤堿60 mg）。

2.2 體外釋放度測定方法的建立

2.2.1 標準曲線制備 取適量鹽酸青藤堿，精密稱定，分別用新鮮脫氣純化水、0.1 mol/L鹽酸液和磷酸鹽緩沖液（pH6.8 PBS）為介質，配制不同濃度（濃度（C）均為 3.11、6.22、12.44、24.88、49.76、62.2 mg/L）溶液，于265 nm波長測定吸收度（A），擬合得線性方程，結果如下:純化水A=0.013 6C+0.000 4，r=0.999 9 0.1 mol/L鹽酸液A=0.013 4C－0.004 8，r=0.999 9

pH 6.8 PBSA=0.013 3C+0.003 4，r=0.999 8。

鹽酸青藤堿的吸收度與其濃度在不同介質中均線性關系較好。

2.2.2 回收率測定 取鹽酸青藤堿和相應比例輔料，精密稱定，分別用不同介質配得高、中、低濃度（均為3.42、16.17、57.74 mg/L）溶液，測定吸收度，計算回收率，0.1 mol/L鹽酸中為（99.84±1.18）%，純化水中為（101.1±0.86）%，pH 6.8PBS中為（98.4±0.79）%，輔料不干擾主藥的測定。

2.3 體外釋放度測定

采用《中國藥典》2005年版二部附錄XC項下第一法測定骨架片的體外釋放度，介質用量500 mL，溫度（37±0.5）℃，攪拌轉速100 r/min，分別于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12 h 取樣 5 mL，測定吸收度，計算累積釋藥百分率，取樣后補加等量等溫新鮮介質。

采用Peppas方程擬合骨架片體外釋藥數據，探討其釋藥機制，并計算其釋藥MDT值，比較藥物釋放快慢［5、6］。

2.4 體外釋放時骨架片溶蝕速度測定

參照文獻方法測定體外釋藥過程中骨架片的溶蝕百分數，并計算其溶蝕速度（%/h）［2］。

3 結果

3.1 不同體外釋放條件對骨架片釋藥的影響

3.1.1 介質pH的影響 考慮到人體胃腸液pH環境，分別選擇不同pH（0.1 mol/L鹽酸液、純化水和pH 6.8 PBS）溶液為釋放介質，測定骨架片釋放度，見圖1。

圖1 介質pH對骨架片藥物釋放曲線的影響（± s，n=3）

3.1.2 介質離子強度的影響 考慮到人體胃腸液離子環境［7］，分別選擇不同濃度（0、0.1、0.2 mol/L）NaCl水溶液為介質，測定骨架片釋放度，見圖2。

3.1.3 攪拌轉速的影響 考慮到人體胃腸道蠕動的機械溶蝕作用，以純化水為介質，分別選擇不同轉速（50、100、150 r/min），測定骨架片釋放度，見圖3。

3.2 骨架片體外釋放度和溶蝕數據處理 測定骨架片的體外釋放度和溶蝕百分數，采用Peppas方程和零級方程對骨架片的釋藥數據和釋藥過程中骨架溶蝕數據進行擬合，見表1。

圖2 介質離子強度對骨架片藥物釋放曲線的影響（± s，n=3）

圖3 攪拌轉速對骨架片藥物釋放曲線的影響（x ± s，n=3）

表1 骨架片體外釋放度和溶蝕數據處理結果（± s，n=3）

表1 骨架片體外釋放度和溶蝕數據處理結果（± s，n=3）

體外釋放條件 釋藥指數n MDT/h 溶蝕速度/%/h 0.1 mol/L鹽酸液0.722 2±0.034 5 2.729±0.330 8 6.476 1±0.226 6純化水/（100 r/min） 0.668 8±0.093 4 3.345 5±0.148 6 5.049 1±0.200 1 pH6.8 PBS 0.366 5±0.009 4.047 3±0.334 2.602±0.317 9 0.1 mol/L NaCl 0.582 8±0.044 4 4.264 1±0.250 1 3.932 2±0.174 4 0.2 mol/L NaCl 0.624 4±0.028 1 4.276 7±0.248 4 3.78±0.456 7純化水/（50 r/min） 0.606 0±0.073 6 6.610 1±0.934 4 3.727 7±0.353 9純化水/（150 r/min）0.821 5±0.065 8 1.993 2±0.028 6 7.366 7±0.465 9

4 討論

4.1 親水凝膠骨架片作為最常用的緩、控釋給藥系統，具有處方工藝簡單，便于工業化生產等優點。骨架材料是骨架片制備的關鍵，根據其來源不同可分為合成和天然兩大類，其中天然材料具有價廉，安全性高等優點，因此，如何開發、利用新型天然材料用于緩、控釋給藥系統的制備成為近年來研究熱點之一［8］。κ－卡拉膠和魔芋膠均為天然多糖，已作為添加劑廣泛用于食品等行業，具有親水形成凝膠特性，文獻報道兩者間還具有協同凝膠化作用，可提高凝膠強度，減少其用量［9］。本研究將κ－卡拉膠和魔芋膠復配用于親水凝膠骨架片的制備，對水溶性模型藥物——鹽酸青藤堿具有較好的體外緩釋特性，釋藥機制為擴散和溶蝕釋藥相結合，為天然多糖材料復配作為新型骨架材料使用提供了思路。

4.2 骨架片在0.1 mol/L鹽酸液中藥物釋放最快，純化水中次之，pH6.8PBS中最慢（見表1中MDT值存在顯著差異，P＜0.05）。由于鹽酸青藤堿在不同介質中的溶解度相差不大（在鹽酸液、水和PBS中分別為40.03、65.17和54.9g/L），因此，藥物釋放速度的差異主要與骨架材料在各介質中的性質有關。釋藥初期，骨架片在PBS中的藥物釋放較快，這與PBS中存在K+離子，影響κ－卡拉膠水化形成完整的凝膠阻滯層，造成骨架片表面藥物釋放較快有關;釋藥后期，在PBS中的藥物釋放較慢，這與κ－卡拉膠形成凝膠后，介質中K+離子的存在可增加凝膠強度，骨架溶蝕減慢有關（見表1中骨架片在PBS液中的溶蝕數據）［9］;骨架片在0.1 mol/L鹽酸液中藥物釋放快，這與酸性環境下，κ－卡拉膠易水解而造成骨架溶蝕加劇有關（見表1中骨架片在鹽酸液中的溶蝕數據）［11］。

4.3 隨介質離子強度增加，骨架片釋藥速度減慢。這與介質中離子存在，可提高骨架材料的玻璃化轉變溫度，形成的水化凝膠層強度高，溶蝕減慢有關（見表1中骨架片在純化水中溶蝕數據明顯快于在NaCl溶液中，P＜0.05），但離子濃度增加到一定程度后，藥物釋放不再受其影響（表1中骨架片在0.1 mol/L和0.2 mol/L NaCl溶液中的溶蝕數據無差異，P＞0.1）。

4.4 隨攪拌轉速提高，骨架片釋藥明顯加快（不同攪拌轉速條件下的釋藥MDT值存在顯著差異，P＜0.01）。這與攪拌轉速提高，機械溶蝕力增加，骨架片釋藥阻滯層——水化凝膠層的溶蝕加快（見表1中溶蝕數據）有關，釋藥機制也證實，溶蝕機制在釋藥中所占比重隨攪拌轉速提高而增加（見表1中釋藥指數數據），同時凝膠層溶蝕變薄，也有利于藥物擴散釋放。

［1］孟凡玲，羅 亮，寧 輝，等.κ－卡拉膠研究進展［J］.高分子通報，2003（5）:49－56.

［2］朱廣強，張 瑜，劉健華，等.氨茶堿魔芋膠骨架片的體外釋放研究［J］. 中國中藥雜志，2007，32（21）:2236－2239.

［3］龐 杰，林 瓊，張甫生，等.魔芋葡甘聚糖功能材料研究與應用進展［J］. 結構化學，2003，22（6）:633－642.

［4］劉 強，周莉玲，李 銳.青藤堿的研究概況［J］.中草藥，1997，28（4）:247－249.

［5］Peppas NA.Analysis of fickian and nonfickian drug release from polymers［J］.Pharm Acta Helv，1985 ，60（4）:110－111.

［6］Sujja－areevath J，Munday DL，Cox PJ，et al.Relationship between swelling，erosion and drug release in hydrophilic natural gum mini－matrix formulations［J］.Eur J Pharm Sci，1998，（32）6:207－217.

［7］Lindahl A，Ungell AL，Knutson L，et al.Characterization of fluids from the stomach and proximal jejunum in men and women［J］.Pharm Res，1997，14（2）:497－502.

［8］Bhardwaj TR，Kanwar M，Lal R.Natural gums and modified natural gums as sustained－ release carriers［J］.Drug Dev Ind Pharm，2000，26（10）:1025－1038.

［9］何東保，彭學東，詹東風.卡拉膠與魔芋葡甘聚糖協同相互作用及其凝膠化的研究［J］.高分子材料科學與工程，2001，17（2）:28－31.

［10］蔡奕文，趙謀明，黎星尉，等.電解質對卡拉膠流變特性影響的研究［J］. 中國食品學報，1999，3（1）:6－12.

［11］劉 凌，薛 毅，王亞南，等.κ－卡拉膠膠凝特性研究［J］.鄭州輕工業學院學報，1999，14（1）:64－68.