血塞通注射劑不良反應36例回顧性分析

雷光遠， 雷招寶

（1.江西省兒童醫(yī)院藥劑科，江西南昌 330006;2.豐城市人民醫(yī)院藥劑科，江西豐城 331100）

血塞通注射劑的成分為三七總皂苷，主要包含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1。三七總皂苷可增強腦血流量，冠狀血流量和毛細血管的張力，降低毛細血管通透性;能直接或間接地減少自由基的產生;還有抗氧化酶類的功能，對組織缺氧和再灌注損傷有保護作用;并能降低血黏度，抑制血小板聚集，使血管通透性增加。臨床廣泛用于動脈粥樣硬化血栓性腦梗塞、腦栓塞、視網膜中央靜脈阻塞及冠心病等癥。隨著血塞通在臨床上的廣泛應用，有關其不良反應的報道逐漸增多。本文通過文獻檢索分析血塞通注射劑不良反應發(fā)生的一般規(guī)律和特點，為臨床醫(yī)務人員合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索《萬方數(shù)據醫(yī)藥信息系統(tǒng)》（1998年—2008年）、《中國期刊全文數(shù)據庫》（1994年—2008年）和維普資訊《中文科技期刊數(shù)據庫》（1989年—2008年）三大數(shù)據庫，以“血塞通”、“致”、“引起”、“不良反應”、“副作用”等為檢索詞進行檢索，下載病例報告原文，剔除綜述性文獻和重復病例報告以及患者年齡，性別等交代不明的病例報告，共獲得有分析價值的文獻28篇36例。手工統(tǒng)計病例報告原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發(fā)生不良反應的時間、臨床表現(xiàn)等，然后進行匯總分析。

2 結果

2.1 年齡與性別分布 36例ADR報告中，男19例（52.8%），女17例（47.2%），年齡23～79歲。年齡與性別分布見表1。

表1 36例患者性別與年齡分布/例

2.2 藥物過敏史 無食物或藥物過敏史20例，未提及食物或藥物過敏史14例，青霉素過敏史1例，破傷風過敏史1例。

2.3 原患疾病分布 腦梗死13例，冠心病3例，腦血栓、腦動脈硬化、冠心病并高血壓各2例，冠狀動脈硬化、高血壓、缺血性腦血管病、腦供血不足、左側肢體活動不利、右中下肺炎性病變、頭顱外傷、頸椎病、腰椎間盤突出、腦梗死并高血壓、腦萎縮并腦血栓后遺癥、骨盆骨折并膀胱造瘺、腦栓塞（語言不清并右側肢體無力）以及未給出明確診斷者（咳嗽、氣促10余天伴心慌、胸悶3 d）各1例。

2.4 給藥途徑、劑量和合并用藥情況 靜脈滴注33例，肌內注射1例，2例未交代給藥途徑。以5%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者19例，以10%葡萄糖注射液為稀釋溶媒者1例，0.9%氯化鈉注射液為稀釋溶媒者7例，8例未交代。每次用量:0.1 g 1例，0.2 g 4例，0.3 g 1例，0.4 g 13例，0.5 g 7例，10例未交待給藥劑量。36例中12例（33.3%）報告了生產廠家和產品批號，6例（16.7%）只報告了生產廠家未報告產品批號，18例（50.0%）生產廠家和產品批號均未報告。21例未提及合并用藥情況，15例合并用藥情況見表2。

2.5 ADR發(fā)生時間 首次用藥即出現(xiàn)ADR有18例（50.0%），連續(xù)用藥 2次（天）以上出現(xiàn)反應者 18例（50.0%，其中連續(xù)用藥2～5次出現(xiàn)者9例，6～9次出現(xiàn)者5例，10次以上出現(xiàn)者4例）。發(fā)生ADR最快者為首次用藥1 min即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥15 d后發(fā)生，具體情況見表3。

2.6 ADR類型及主要臨床表現(xiàn) 36例ADR主要累及皮膚黏膜、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及神經系統(tǒng)，具體臨床表現(xiàn)見表4。

表2 15例合并用藥情況

表3致ADR的時間分布

表4 ADR累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.7 ADR的處理及預后 發(fā)生ADR后，首先應立即停用血塞通。對于一般性皮疹或皮膚瘙癢，可選擇口服維生素C片、西替利嗪片、氯苯那敏片、賽庚定片或葡萄糖酸鈣片;或維生素C、葡萄糖酸鈣、地塞米松、異丙嗪或者氫化可的松注射;合并感染者可口服抗感染藥，并外用爐甘石洗劑。皮膚如出現(xiàn)水泡，未破水泡以無菌操作抽取滲液，并用慶大霉素紗布濕敷［1］;有糜爛面，用2%硼酸液濕敷。皮膚組織出現(xiàn)腫脹可給予復方β－七葉皂苷鈉局部涂搽。如果出現(xiàn)呼吸困難、胸悶氣促、面色蒼白、煩躁不安、大汗淋漓等過敏性休克的早期癥狀，應立即停止給藥，并吸氧、建立靜脈通道，靜脈注射地塞米松、苯海拉明等抗過敏藥和多巴胺等升壓藥［2］。經積極的抗休克治療，36例全部恢復正常。

3 討論

3.1 血塞通致ADR相關因素分析

3.1.1 患者因素 36例中男女比例為19∶17，比例相當，但由于統(tǒng)計的病例過少，尚不能說明血塞通所致ADR與性別的關系。從年齡分布看多，50歲以上中老年患者有29例（80.6%），這與文獻報道的其他中藥注射劑如黃芪注射液［3］、紅花注射液［4］和藻酸雙酯鈉注射液［5］等致 ADR 的年齡分布有相似之處。中老年人心腦血管疾病（腦梗塞、冠心病、腦血栓等）發(fā)生率高，故使用血塞通的頻率大，出現(xiàn)ADR的機率也就增多。同時中老年患者臟器功能減弱，處置藥物的能力減弱，對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易導致藥物在體內的蓄積，更易發(fā)生ADR。

3.1.2 藥物因素 ①36例中33例靜脈滴注，1例肌注，符合藥品說明書規(guī)定。②給藥劑量:靜脈滴注時7例用量0.5 g，超出了說明書（0.2～0.4 g）的規(guī)定。對于耐受性較差的中老年患者，隨意增加劑量易導致ADR的發(fā)生。③說明書規(guī)定靜脈滴注時用5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后緩慢滴注，糖尿病患者應用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒。33例靜脈滴注的患者中，不是糖尿病的7例患者使用了0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶媒，不符合說明書的規(guī)定，但是否會增加患者ADR發(fā)生的風險有待于評估。④ 合并用藥:15例中有4例合用了疏血通注射液、葛根素注射液和巴曲酶注射液中一種，這幾種注射劑都有抗凝作用，血塞通注射液也具有活血化瘀作用，都可使組織細胞和肥大細胞增加，若合用則可能使組織中細胞外液的水分引入血管內，肥大細胞釋放組織胺和5－羥色胺等遞質，而使平滑肌痙攣、血管通透性增加，進而導致ADR發(fā)生［6］。⑤ 從報告ADR涉及的生產廠家來看，似乎不存在廠家傾向性。

3.2 致ADR的機制分析 血塞通注射劑所致的ADR主要是變態(tài)反應，同時還涉及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經系統(tǒng)。推測與血塞通注射劑成分的復雜性和患者的特異性過敏等體質有關。血塞通注射劑作為一種中藥注射劑，含有人參皂苷Rb1，人參皂苷Rg1和三七皂苷R1等有效成分，由于制備工藝的不完善，導致制劑中還含有不少無效成分，這些有效成分與無效成分及制劑中的增溶劑和穩(wěn)定劑等添加劑進入人體后，與體內大分子蛋白、多糖、氨基酸等結合，吸附在組織細胞表面，形成抗原或半抗原而導致機體產生過敏反應。同時存在特異性過敏體質的患者對藥物致敏原敏感性高，更易引起變態(tài)反應。

4 合理使用血塞通注射劑的一些建議

4.1 正確選擇用藥人群，仔細詢問患者的過敏史與用藥史

對血塞通注射劑過敏者禁用。過敏性體質及對食物或藥物有過敏史或過敏家族史患者慎用。雖然未提及食物或藥物過敏史者有14例，但并不意味著他們對血塞通注射劑不過敏。孔祥東等［7］報道1例患者因腦血栓入院治療，靜滴血塞通0.4 g時發(fā)生過敏性休克，經積極搶救恢復正常，待患者病情穩(wěn)定后，詳細詢問病史，患者自訴一年前靜脈滴注該藥時曾有全身瘙癢，并有輕度心悸等癥狀，停藥后癥狀自行消失，患者未予以重視。這提示醫(yī)務人員選擇用藥之前，一定要詳細詢問患者的過敏史。

用藥前要向患者及其家屬進行用藥知識宣教，告知該藥有哪些ADR及注意事項，以便患者及其家屬在用藥過程中能及時識別異常現(xiàn)象，并及早告訴醫(yī)務人員積極處理，防止輕微的不良反應先兆惡化。錢新毅等［1］報道1例患者使用血塞通第2天和第3天時即出現(xiàn)片狀紅斑，但因患者患有多發(fā)性腔隙性腦梗死，平時反應遲鈍，患者及其家屬未向醫(yī)護人員反映有ADR，加上時逢雙休日，醫(yī)護值班人員也未發(fā)現(xiàn)ADR，導致用藥3 d后出現(xiàn)嚴重的皮膚紅斑及水泡。

4.2 掌握好給藥途徑、給藥劑量與給藥速度 遵守能口服就不注射、能肌注就不靜脈滴注，能用最低有效劑量就不用高劑量的用藥原則。血塞通注射劑所致36例ADR病例中33例為靜脈滴注，因此對慢性病及病情允許時應選擇口服給藥。同時應使用說明書推薦的劑量，不可隨意增加劑量。首次血塞通靜滴時滴速應緩慢，無不適時30 min后調至正常給藥速度。

4.3 注意與其他藥物的配伍 36例中12例同時使用了其他注射劑，這樣做會增加輸液中的微粒和熱源量。如果給藥速度過快，單位時間內進入體內的微粒數(shù)和熱源量就會增多，因而發(fā)生ADR的機率也明顯增加。血塞通注射劑與其他藥物合用的問題目前仍有爭議，在循證醫(yī)學證據不足的情況下，應遵循中藥注射劑合理使用的一般原則［8］。合并用藥應少而精，建議血塞通注射劑單獨給藥。

4.4 加強用藥過程中的觀察 由于首次用藥即出現(xiàn)ADR者占50.0%，用藥30 min內發(fā)生者占33.3%，使用血塞通注射劑的患者，整個用藥過程（包括靜脈滴注期間和療程期間）都要全程密切監(jiān)測，尤其是靜脈滴注開始后的30 min內，一有異常情況就應立即采取相應的措施。

4.5 提高質控標準，改進制備工藝 建議生產廠家在生產過程中嚴把質量關，對生產原料要多加選擇，盡量選擇質量高的原料。同時不斷改進生產工藝，在保留有效成分的同時最大限度地去除無效成分和雜質，以期將導致ADR的制劑因素降到最低。建議國家食品藥品監(jiān)督管理局提高血塞通注射劑原料與注射劑的質量標準，保證產品質量。

［1］錢新毅，向南雁.三七總皂苷（血塞通）致過敏性皮疹1例［J］.中國藥師，2005，8（8）:661.

［2］馬桂香，時曉輝.血塞通靜滴出現(xiàn)過敏性休克一例［J］.包頭醫(yī)學，2005，29（3）:15－16.

［3］曾聰彥，梅全喜，吳惠妃，等.黃芪注射液致41例不良反應文獻分析［J］.中國藥房，2005，16（4）:293－295.

［4］曾聰彥，梅全喜.31例紅花注射液不良反應文獻分析［J］.中國藥房，2006，17（10）:1574.

［5］曾聰彥，梅全喜.62例藻酸雙酯那鈉不良反應回顧性分析［J］.中國藥房，2006，17（10）:769－771.

［6］曾聰彥，梅全喜.從“魚腥草注射劑事件”看中藥注射劑不良反應產生的根源［J］.中國藥房，2007，18（6）:401.

［7］孔祥東，郭素霞，董玉德.靜滴血塞通致嚴重過敏反應1例［J］.中國民康醫(yī)學，2006，18（10）:916.

［8］衛(wèi)生部，國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家中醫(yī)藥管理局（衛(wèi)醫(yī)政發(fā)［2008］71號）.關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知（中藥注射劑臨床使用基本原則）［EB/OL］.［2009－02－10］.http://www.sda.gov.cn/ws01/CL2009－02－10］.www.sda.gov.cn/ws01/CL0288/35302.html.