胸腺五肽、甲地孕酮配合EP方案與單純EP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的對(duì)比研究

周忠泉 王傳金

肺癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織1985年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，當(dāng)年的肺癌新病例有89.6萬(wàn)例，占所有癌癥的11.8%。近20年的追蹤發(fā)現(xiàn)，每年的肺癌新病例以大約0.5%的速率在增長(zhǎng)，目前已成為嚴(yán)重危害人民生命和健康的常見(jiàn)病。

非小細(xì)胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)是指除了小細(xì)胞肺癌以外的所有類(lèi)型的肺癌，占所有肺癌的75%～80%。此類(lèi)肺癌的治療多采用以手術(shù)治療為主的治療方法。大約30%～40%的NSCLC患者在診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性患者如不做抗腫瘤治療而僅給予對(duì)癥治療(Best Supportive Care，BSC)平均生存期為4～5個(gè)月。因此，化療是治療肺癌的重要方法，應(yīng)用廣，對(duì)其療效和毒性均已熟悉，且能熟練掌握，成為臨床上肺癌治療應(yīng)用指征最廣泛的藥物。60～70年代化療僅運(yùn)用于晚期階段。近20年來(lái)化療以其特有全身治療作用地位，聯(lián)合手術(shù)與放射治療，還可以增強(qiáng)局部治療作用。90年代隨著第三代化療藥物的面世，在一定程度上增強(qiáng)了人們的信心。10年來(lái)化療藥物發(fā)展頗快，近年化療處于平臺(tái)盤(pán)旋狀態(tài)。化療的臨床研究已不僅是對(duì)晚期肺癌的治療，還可作為新輔助治療，新輔助化療不同方案的隨機(jī)比較以便找出療效更好、毒性更低的化療方案外，著重于和生物靶點(diǎn)聯(lián)合，老年人、健康狀況低下患者化療的研究。2005年ASCO年會(huì)在肺癌領(lǐng)域掀起了生物靶點(diǎn)藥物治療的高峰，除外晚期肺癌二線三線治療及EGFR Kras突變和敏感性的研究外，較著重的是能否和化療聯(lián)合提高療效的研究。

自2001年3月至2004年8月，我們對(duì)82例晚期初治非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，以比較TM-NP方案］即 Timoepntin(胸腺五肽)、MA(megestrol acetate，甲地孕酮)、NVB與DDP聯(lián)合的生物化療方案］與EP方案(即VPl6加DDP的單純化療方案)的療效、毒性以及患者生活質(zhì)量改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn):①所有病例都是經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的IIIb-IV期的晚期初治NSCLC患者，能夠耐受至少3個(gè)周期化療，均有可測(cè)量病灶;②KarnofskY評(píng)分≥50分;③入組時(shí)未接受孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素及代謝激素治療;④無(wú)嚴(yán)重心臟病及糖尿病史，無(wú)消化道梗阻、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙和血栓現(xiàn)象;⑤肝、腎功能及血常規(guī)正常;⑥無(wú)水腫和腹水;⑦未接受腸內(nèi)或腸外高營(yíng)養(yǎng);⑧預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。

患者按入院先后分組，分別納入A、B兩組:A組(TM-EP組)40例:胸腺五肽、甲地孕酮配合NP方案。B組(EP組)42例:單純EP方案。其中A組33例，B組35例可評(píng)價(jià)療效，見(jiàn)表1。

1.2 給藥方法 A組(TM-EP組):VP1680 mg/(m2·d)(劑量范圍100～150 mg/d，中位劑量125 mg/d)，靜脈滴注，d1～d5;DDP30 mg/(m2·d)(劑量范圍40～55 mg/d，中位劑量50 mg/d)，靜脈滴注，第1～3天。此化療方案以4周為1周期，重復(fù)3個(gè)周期。此外，同時(shí)應(yīng)用胸腺五肽1 mg，皮下注射，1周3次;甲地孕酮160 mg/d，兩藥持續(xù)應(yīng)用到化療完成3個(gè)周期(平均12周)。B組(EP組):化療方案、劑量范圍和中位劑量同A組，亦以4周為1周期，重復(fù)3個(gè)周期，不加用胸腺五肽及甲地孕酮。

1.3 止吐方案 A、B兩組均于每日化療前15 min靜脈注射格拉司瓊3 mg、地塞米松5～10 mg。

1.4 療效評(píng)價(jià) 客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是:按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效;毒性反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià);生活質(zhì)量參考美國(guó)禮來(lái)公司在應(yīng)用Ge me-itabine治療晚期肺癌的觀察中采用的臨床受益療效(Clinical B，enefit Response)標(biāo)準(zhǔn)，按行為狀態(tài)評(píng)分及體質(zhì)量變化來(lái)評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 兩組間的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 A、B兩組有效率(CR+PR)分別為27.3%和22.9%(P＞0.05)。A組31例、B組32例均隨訪至患者死亡。生存期為化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。中位生存期A組較B組長(zhǎng)5周(P＜0.01)，詳見(jiàn)表2。

2.2 臨床受益療效 行為狀態(tài)陽(yáng)性率A、B組分別為45.5% 和17.1%(P＜0.05);體重陽(yáng)性率A、B組分別為27.3%和8.6%(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng) 血液學(xué)毒性(白細(xì)胞減少)B組較A組明顯(P＜0.01)，惡心嘔吐反應(yīng)B組重于A組(P＜0.01)，短暫性寒戰(zhàn)、發(fā)熱癥狀多見(jiàn)于A組(P＜0.01)，A組1例發(fā)生短暫性陰道出血，但不嚴(yán)重。兩組均未發(fā)現(xiàn)血栓性靜脈炎、浮腫等副作用，兩組均無(wú)致命性毒性反應(yīng)，詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 治療方案 迄今為止，IIIb、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療仍屬于姑息性治療，含鉑類(lèi)的聯(lián)合化療方案被認(rèn)為是最常用的化療方案［1］。鉑類(lèi)特別是順鉑一直是治療非小細(xì)胞肺癌的主要的藥物。但是順鉑的非血液學(xué)毒性如惡心、嘔吐，遠(yuǎn)期的耳、腎、神經(jīng)毒性都較重，血液學(xué)毒性如中性粒細(xì)胞減少、貧血也比較常見(jiàn)，妨礙了臨床廣泛使用，甚至使患者因懼怕毒副反應(yīng)而放棄治療。而晚期腫瘤的治療目的［2］不但在于延長(zhǎng)生存，緩解癥狀，亦在于改善生活質(zhì)量。

表1 兩組患者一般資料

表2 A、B兩組的客觀療效和中位生存期

表3 68例晚期NSCLC臨床受益療效

3.2 胸腺五肽與甲地孕酮的作用 胸腺五肽是具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性的一種糖蛋白，其抗腫瘤作用是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)某些癌基因或自分泌因子的表達(dá)，亦可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、影響細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的作用來(lái)增加對(duì)腫瘤的殺傷活性，可提高細(xì)胞毒性抗癌藥的療效，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。甲地孕酮已被證實(shí)與化療合用可以減輕化療藥物所致的消化道和骨髓的毒性，提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受性，促進(jìn)晚期腫瘤患者的食欲及增加體重，改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量。

表4 68例晚期NSCLC的臨床毒性反應(yīng)

3.3 客觀療效與臨床受益療效 本組資料雖然顯示TM-NP方案的客觀療效(CR+PR)與EP方案無(wú)明顯差異性(P＞0.05)，但比較兩組的MR率或CR+PR+MR率，TM-NP方案較EP方案明顯增多(P＜0.05)，中位生存期TM-NP方案較EP方案長(zhǎng)5周(P＜0.01)，說(shuō)明，胸腺五肽、甲地孕酮與EP方案對(duì)晚期NSCLC患者有協(xié)同治療作用;臨床受益療效TM-EP方案較EP方案明顯好(P＜0.05)，說(shuō)明胸腺五肽、甲地孕酮起到了幫助已衰弱的機(jī)體恢復(fù)與腫瘤抗衡的能力，從而提高患者的生活質(zhì)量;不良反應(yīng)TM-NP方案較EP方案輕，尤其表現(xiàn)在白細(xì)胞毒性(P＜0.01)及消化道反應(yīng)(P＜0.01)方面。在TM-NP方案中，胸腺五肽在也可能導(dǎo)致骨髓毒性的情況下，能有此顯著的差別，與甲地孕酮可以減輕化療藥物所致的骨髓和消化道的毒性有關(guān)。因此，胸腺五肽及甲地孕酮配合EP方案有協(xié)同治療作用，對(duì)晚期NSCLC是有效安全毒性低的方案。

3.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 從本研究結(jié)果我們注意到，對(duì)于晚期NSCLC患者以及對(duì)放、化療不敏感或低度敏感的其他晚期腫瘤患者，評(píng)價(jià)某一治療方案的療效時(shí)，不要片面追求腫瘤的局部變化(CR+PR)而應(yīng)重視患者生活質(zhì)量的改善(包括對(duì)治療的耐受性)及生存期的延長(zhǎng)。因此，有必要探討一種新的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，能夠表達(dá)腫瘤及宿主對(duì)治療的反應(yīng)，并能反映以中位生存期為前提的患者的生存質(zhì)量［4］，這樣才能適應(yīng)腫瘤的全身性疾病概念及WHO對(duì)晚期惡性腫瘤生活質(zhì)量的要求，才能使各種治療的療效間具有可比性［5］。此外，醫(yī)療資源的成本與效果評(píng)價(jià)(cost effective nessanalysis)也是必不可少的。

［1］Kiastersky J.Cisplatin versus cisplatin plus Etoposide in the treatment of advanced non，small cell lung ca-ncefiji.J Clin Oncol，1989，7(8):1087.

［2］Thatcher N.Symptomatic benefit from gemcitabin and other chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer:changes in eprformance status and tumour-relat ymptoms.Anti cancer Drugs，1995，6(Suppl6):39.

［3］Chang AY，Kim K，Boucher H，et al.Arandomizedph-ase II trial of echinomycin，trimetrexate，and cisplatin plusetoposide inpatients with metastaticnon smallcell lung carcinoma’an eastern coepration oncology group Study(E1587).Cancer，1998，82(2):292.

［4］嚴(yán)煒，鄧偉吾.胸腺五肽對(duì)肺癌的治療作用.國(guó)外醫(yī)學(xué)-內(nèi)科學(xué)分冊(cè)，1994，21(8):330.

［5］Salvati F，Rasi G，Portalone L，et al.Combinedtreatm-ent with thymosin alphal and low dose interferon.