培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌

伍楚蓉 楊文

培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌

伍楚蓉 楊文

目的觀察培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性。方法對32例經病理組織學或細胞學檢查確診的晚期非小細胞肺癌初治患者進行培美曲塞聯合順鉑化療。培美曲塞500 mg/m2，第1天靜脈滴注;順鉑:75 mg/m2，第1天靜脈滴注，或順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，連用3 d。每3周為1個周期重復，連用2～6個周期，進行療效評價。結果可評價32例病例中，無CR，PR11例，SD14例，PD7例。有效率為34.38%，疾病控制率為78.13%;臨床受益反應率為71.88%。全組毒副反應較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應，無治療相關死亡。結論培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌療效肯定，毒副反應可以耐受，可推薦作為晚期非小細胞肺癌的規范一線治療方法。

非小細胞肺癌;培美曲塞;化療

肺癌是一種最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer，NSCLC)占肺癌75% ～80%，臨床確診時約2/3患者已處于中晚期階段，喪失了根治性手術的時機，故以化療為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位［1］。近幾年來隨著新藥的不斷出現，NSCLC的治療效果得到了較大的提高。培美曲塞(Pemetrexed，PEM)是一種新型的多靶點抗葉酸制劑，不良反應小，與鉑類藥物聯合應用治療晚期NSCLC目前受到推崇。本文采用培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標準:①均為病理組織學或細胞學檢查確診的晚期非小細胞肺癌的初治患者;②ECOG行為狀態評分均在0～2分;③按照國際TNM分期均為不可手術的ⅢB期及Ⅳ期患者;④至少有1個雙徑可測量的病灶，螺旋CT掃描直徑≥10mm者;⑤所有患者均無主要器官的功能障礙，血常規、肝、腎功能及心臟功能基本正常;⑥所有患者均簽署書面知情同意書。排除標準:①患者主動要求退出而未能按規定完成計劃內治療者;②治療中出現難以耐受的并發癥、病情進展可退出研究。2007年10月至2009年8月共有32例患者入組，其中男20例，女12例;年齡31～73歲，中位年齡55歲。

1.2 治療方法 培美曲塞:500 mg/m2，第1天靜脈滴注;首次培美曲塞給藥前7 d肌內注射維生素B121000 μg/次，每9周重復1次;首次培美曲塞給藥前7 d口服葉酸400 μg/d，持續至培美曲塞末次藥物給予后3周。培美曲塞用藥前日、當日和次日口服地塞米松8 mg/d。順鉑:75mg/m2，第1天靜脈滴注，或順鉑30 mg/m2，靜脈滴注，連用3 d?；熐敖o予5-HT3受體拮抗劑預防性止吐治療，≥Ⅱ度骨髓抑制者給予重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療。每3周為1個周期重復，每2個周期評估療效，若有效繼續使用滿4～6個周期。

1.3 評價標準 療效評價按RECIST標準判定為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.4 臨床受益反應 臨床受益反應(Clinical benefit reponse，CBP)標準參照文獻，即止痛藥用量減少≥50%;疼痛程度減輕≥50%;體力狀況改善≥20分;體質量增加≥7%;持續4周以上的一種臨床改善，且其他項目都沒有再惡化時，即認為具有臨床受益反應。

1.5 毒副反應 按照美國NCI制定的毒性評價標準(CTC，第3版)評價毒性反應。

2 結果

2.1 臨床療效 32例患者均按計劃完成了相應的治療，無中途退出及治療相關死亡發生，共完成114周期，化療中位周期數為3.8個(2～6)?？稍u價32例病例中，無CR，PR11例，SD14例，PD7例。有效率(RR)為 34.38%，疾病控制率(DCR)為78.13%。見表1。

2.2 臨床受益反應 全組臨床受益反應評價有效者共25例，占71.88%。其中化療后體力狀況改善≥20分17例(53.13%)，體質量增加≥7%11例(34.38%)，其余均穩定在原評分，無評分下降者。

2.3 毒副反應 全組毒副反應較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應，其中Ⅲ、Ⅳ毒副反應有白細胞減少、貧血、和惡心/嘔吐，分別為9.38%、6.25%及12.5%?？傮w不良反應輕微，均可耐受，對癥處理后均能恢復正常，無治療相關死亡。見表2。

表1 培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期NSCLC 的療效評價

表2 培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的毒副反應情況(例，%)

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段，以全身化療為主的綜合治療有助于延長晚期NSCLC患者的生存期，提高患者的生存質量［2］?，F已有多種治療NSCLC有效的新藥進入臨床，聯合這些藥物1年生存率為30% ～40%，優于單藥治療。目前認為，以鉑類藥物為基礎的新藥兩藥聯合方案是治療晚期NSCLC的標準治療方案［3，4］。Ⅲ期隨機臨床研究試驗表明許多含鉑方案的二聯方案具有相似的客觀緩解率和生存率［5，6］。但含鉑的二聯方案在毒性反應、使用方便性和費用上略有差異。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸化療藥物，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用，對包括NSCLC在內的多種腫瘤具有活性。主要作用機制為阻斷DNA復制以及細胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲?；D移酶、二氫葉酸還原酶，使細胞分裂停止于S期，影響腫瘤細胞DNA和RNA合成，從而抑制腫瘤細胞的生長［7］。一項有571例患者入組的大型隨機Ⅲ期臨床研究，對比單藥培美曲塞與多西他賽二線治療NSCLC，無論有效率(9.1%vs.8.8%)、中位生存期(8.3個月vs.7.9個月)還是1年生存率(均為29.7%)，差異均無統計學意義，但是中性粒細胞下降、粒細胞性發熱及脫發等藥物性不良反應，培美曲塞組顯著降低［8］?；诖隧椦芯?，美國FDA已批準培美曲塞為晚期NSCLC二線標準治療藥物。培美曲塞與鉑類藥物聯合一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明，培美曲塞/鉑類聯合方案的療效與其它常用的含鉑兩藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯較低［9，10］。一項旨在比較培美曲塞與吉西他濱分別聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的前瞻性、隨機、多中心、Ⅲ期臨床試驗顯示，培美曲塞+順鉑和吉西他濱+順鉑一線治療晚期NSCLC的總生存期相似，而培美曲塞組Ⅲ/Ⅳ級血液學毒性發生率較低。腺癌和大細胞癌亞組患者的生存期在培美曲塞組要優于吉西他濱組(11.8個月 vs.10.4個月，P=0.03)，而在鱗癌亞組中，培美曲塞組的生存期則較吉西他濱組短(9.4個月 vs.10.8個月，P=0.05)［11］。基于該研究結果，NCCN指南認為培美曲塞+順鉑一線治療非鱗癌的療效優于吉西他濱+順鉑，且毒性更低。

本文采用培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌32例，取得較好療效。32例患者中無完全緩解，總有效率為34.38%，疾病控制率為 78.13%，臨床受益反應率為71.88%。全組均給予補充葉酸和維生素B12，毒副反應較輕，主要為骨髓抑制及胃腸道反應，無治療相關死亡。說明培美曲塞聯合順鉑的化療方案一線治療晚期NSCLC是有效的，且毒副反應較輕，患者均能耐受，依從性好。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌療效肯定，毒副反應可以耐受，可推薦作為晚期非小細胞肺癌的規范一線治療方法。

［1］Laskin JJ，Sandler AB.First-line treatment for advanced non-small cell lung cancer.Oncology(Williston Park)，2005，19(13):1671-1680.

［2］Spigel DR，Greco FA.Chemotherapy in metastatic and locally advanced non-small cell lung cancer.Simin Surg Oncol，2003，21(2):98-110.

［3］Sorenson S，Glimelius B，Nygren P.A systematic overview of chemotherapy effects in non-small cell lung cancer.Acta Oncol，2001，40(2-3):327-339.

［4］Gridelli C，Gallo C，Shepherd FA，et al.Gemcitabine plus vinorelbine compared with cisplatin plus vinorelbme or cisplatin plus gemeitabine for advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol，2003，21(16):3025-3034.

［5］Kelly K，Crowley J，Bunn PA Jr，et al.Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer:a Southwest Oncology Group trial.J Clin Oncol，2001，19(13):3210-3218.

［6］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Eastern Cooperative Oncology Group.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer.N Engl J Med，2002，346(2):92-98.

［7］Calvert H.An overview of folate metabolism:features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents.Semi Oncol，1999，26(Suppl):3-10.

［8］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol，2004，22(9):1589.

［9］Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al.Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first-line treatment in advanced nonsmall cell lung cancer:a multicenter，randomized，phaseⅡ trial.Clin Cancer Res，2005，11(2 Pt 1):690-696.

［10］Zinner RG，Fossella FV，Gladish GW，et al.Phase II study of pemetrexed in combination with carboplatin in the first-line treatment of advanced nonsmall cell lung cancer.Cancer，2005，104(11):2449-2456.

［11］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

Ob jective To explore the clinically efficacy and toxicity of pemetrexed combined cisplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of thirty-two chemotherapy-naive patients with stage IIIB or IV NSCLC were enrolled in this study and all of these patients had been confirmed with pathology or cytology.Patients

pemetrexed 500 mg/m2on day 1 and cisplatin 75 mg/m2on day 1 or 30 mg/m2for three days.Every 3 weeks as one cycle.All patients who received 2 or more cycles could be evaluated.ResultsThirty-two patients were evaluable forObjectiveresponse，no CR，PR 11cases.SD 14 cases and PD 7 case.The response rate was 34.38%.The disease control rate was 78.13%.The clinical beneficial response rate was 71.88%.The common adverse effects were hematological toxicity and gastrointestinal response，and significantly lower.There was no coresponding death during treatment.ConclusionTreatment with pemetrexed combined cisplatin show good clinically efficacy，and with low side effects in the firstline treatment of patients with advanced NSCLC and should be considered a standard treatment option for firstline NSCLC when available.

Non-small cell lung cancer;Peme trexed;Chemotherapy

Pemetrexed combined with cisplatin as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer

WU Chu-rong，YANG Wen.Department of Oncology，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，Foshan 528200，China

528200南方醫科大學附屬南海醫院腫瘤科