關注骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題

骨肽是從健康豬四肢骨中提取而成的制劑，復方骨肽是健康豬四肢骨與全蝎提取液制成的復方制劑。目前，臨床上骨肽和復方骨肽注射劑主要用于骨折的治療，以及風濕、類風濕性關節炎等疾病的輔助治療。

在國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱國家中心）病例報告數據庫中，骨肽和復方骨肽注射劑的安全性問題較為典型，尤其作為多組分生化藥，該2個品種引起的嚴重過敏反應——過敏性休克情況較突出。

2004年初至2009年底，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關骨肽和復方骨肽的病例報告數共計3 855例，且基本呈每年遞增趨勢。其中，有關骨肽的病例2 933例,涉及注射劑型2 705例;有關復方骨肽的病例922例，均為注射劑型。骨肽和復方骨肽嚴重病例報告共計146例（骨肽：106例；復方骨肽：40例），約占所有報告的4%，且均為注射劑型。

骨肽和復方骨肽不良反應主要表現為過敏及過敏樣反應，其中嚴重過敏反應——過敏性休克共計50例（骨肽注射劑：38例；復方骨肽注射劑：12例），占2個品種嚴重病例報告的34%。此外，臨床不合理用藥現象也較突出，值得關注。

1 嚴重病例的臨床表現

骨肽和復方骨肽注射劑嚴重病例的給藥途徑均為靜脈滴注，各系統不良反應/事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏、過敏樣反應、發熱、寒戰等，嚴重者可出現過敏性休克；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、胸悶、喉水腫等。此外，骨肽注射劑不良反應/事件還有消化系統損害，表現為肝功能異常；血液系統損害，表現為粒細胞減少。

典型病例1：患者，女，66歲。因右股骨頸骨折靜脈滴注骨肽注射液。滴注過程中出現全身發冷、寒戰、面色蒼白、嘴唇紫紺、呼吸急促等癥狀，血壓下降至測不到。立即停用該藥，給予地塞米松靜推、非那根肌注、吸氧等治療，1小時后癥狀消失。

典型病例2：患者，男，73歲。因骨折靜脈滴注注射用復方骨肽。滴注過程中出現面色蒼白，呼吸急促，心率加快，血壓下降。立即停藥，吸氧，并靜脈注射地塞米松10 mg，肌注非那根25 mg，經處理后癥狀好轉。

2 不合理用藥分析

國家中心數據庫中骨肽和復方骨肽注射劑不良反應/事件報告分析顯示，該產品存在臨床不合理使用現象，主要表現如下：

2.1 未按照說明書推薦的用法用量使用

骨肽和復方骨肽注射劑說明書提示：用于靜脈滴注時，骨肽注射劑每次50～100 mg，每日1次；復方骨肽注射劑每次60～150 mg，每日1次。國家中心接收的病例中有患者使用骨肽或復方骨肽注射劑每日2次。

2.2 未嚴格掌握用藥人群

骨肽注射劑說明書提示兒童及老年患者用藥尚不明確，復方骨肽注射劑說明書提示兒童慎用、老年患者用藥尚不明確，兩個品種均沒有針對兒童用法用量的文字表述。國家中心收到的嚴重病例報告中有相當數量的兒童和老年患者，提示應關注兒童和老年患者的用藥安全。

2.3 同時合并使用其他藥品

骨肽注射劑說明書提示：本品不能同時合并使用其他藥品。國家中心收到的骨肽注射劑嚴重病例報告中有同時合并使用其他藥品的情況。

典型病例1：患者，女，65歲。因右鎖骨粗隆間骨折給予0.9%氯化鈉+骨肽注射液+甲硝唑注射液靜脈滴注。約15分鐘患者出現全身發冷、寒顫、情緒緊張、氣促、全身肌肉抽動（尤以腰背部為甚）等癥狀。立刻更換輸入液體，并予吸氧、地塞米松入小壺、異丙嗪肌注等治療，約半小時后癥狀消失。

典型病例2：患者，女，41歲。因踝骨骨折入院治療。輸注復方骨肽注射液4 mL+5%葡萄糖250 mL時出現左手背皮膚瘙癢，立即停藥，隨后七葉皂苷鈉20 mg+5%葡萄糖250 mL滴注，滴注約10 mL出現指關節腫大、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，測血壓80/50 mmHg。立即停藥，給予抗過敏治療，癥狀逐漸好轉。

3 相關建議

3.1 醫護人員應仔細閱讀產品說明書，嚴格按照說明書推薦的用法用量使用。

3.2 醫護人員在用藥前應詳細詢問患者的過敏史，嚴禁用于對骨肽和復方骨肽注射劑有過敏史的患者；嚴禁與其他藥物配伍使用；給藥期間應對患者進行密切觀察，一旦出現過敏癥狀，則應立即停藥或給予適當的救治措施。

3.3 醫護人員應嚴格篩選用藥人群。鑒于兒童骨再生能力強，兒童用藥的安全性尚不明確，且說明書中沒有針對兒童的用法用量，兒童應慎用。

3.4 建議生產企業修改完善產品說明書。特別是老年人用藥、溶媒等問題，應根據相關研究，在產品說明書中明示。3.5 建議生產企業加強臨床合理用藥的宣傳，尤其是加強兒童使用該品種的風險宣傳。

3.6 建議生產企業完善生產工藝、提高產品質量標準，并開展相應的安全性、有效性研究。