基于常規實驗室檢查的良惡性胸/腹水鑒別診斷模型研究

張和,肖 波,陳朋果,祝金泉,陳 江,呂農華

(南昌大學第一附屬醫院消化內科,江西省消化疾病研究重點實驗室,江西南昌330006)

胸/腹水是常見臨床病證,可分為良性和惡性兩類。兩類胸/腹水的鑒別既是診斷的基礎,也是制定治療方案的前提,但部分胸/腹水良惡性質的鑒別診斷至今仍困擾著臨床醫生[1]。目前胸/腹水的良惡性質鑒別診斷主要依賴脫落細胞學檢查,盡管簡單易行、特異性好,但其敏感性低[2],人們在不斷地改進[3-5]。另一方面,也一直在尋找新的診斷方法[6],以彌補細胞學檢查的不足,但單項指標常不能取得滿意的診斷效率[7,8],而多項指標聯合檢測因過于復雜而臨床應用受限[4,9]。近年來,隨著計算機信息技術在醫學中的應用不斷推進,數據挖掘技術在醫學中的應用受到重視[10],為胸/腹水的鑒別診斷開辟了新的途徑[11-13]。為此,本研究嘗試通過Logistic回歸分析篩選出對胸/腹水的良惡性質具有鑒別診斷價值的常規實驗室指標,并建立數學診斷模型,探索惡性胸/腹水的診斷新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象及診斷標準 南昌大學第一附屬醫院2001-2007年診斷明確的胸/腹水住院的316例患者,男173例,女143例,年齡15-86歲,平均 51.0歲。其中良性胸/腹水175例,惡性胸/腹水141例。良性積液包括肝硬化失代償期103例,結核性胸膜炎30例,結核性腹膜炎29例,其他病因13例。惡性積液包括肺癌43例,卵巢癌22例,胃癌22例,肝癌14例,原發癌灶不明19例,其他少見惡性腫瘤21例。

符合下列條件之一者診斷為惡性胸/腹水:(1)胸/腹水脫落細胞學檢查發現腫瘤細胞;(2)手術組織病理學診斷為惡性腫瘤;(3)醫學影像學檢查發現占位性病變并經穿刺活組織檢查證實為惡性腫瘤;(4)綜合影像學發現(占位病變)和其他資料臨床診斷為惡性腫瘤并經隨訪證實。不具備上述條件之一者診斷為良性胸/腹水。

1.2 資料收集 收集患者入院后首次測定的血細胞分析(血紅蛋白、紅細胞、白細胞、血小板)、肝功能(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、結合膽紅素、血清總蛋白、血清白蛋白、谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶)、血鈉、血鈣、血沉、胸/腹水常規及生化檢查結果(外觀、有核細胞計數、Rivalta試驗、蛋白定量、乳酸脫氫酶)、血清腫瘤標志物檢測結果(CEA、CA19-9、CA125、AFP、SF)、胸/腹水脫落細胞學和染色體檢查結果、影像學檢查結果(B超、CT、MRI、X線片)、病理檢查結果。

1.3 數據分析及統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行數據分析。以患者的病因診斷為因變量(良性=0,惡性=1),以上述各項實驗室檢查的單項結果為自變量,進行單因素二值Logistic回歸分析(定性指標陰性賦值為0,陽性賦值為1;定量指標使用實測值),觀察各單項檢查對良性與惡性胸/腹水的鑒別診斷價值;選擇有診斷價值的指標進行多因素后向逐步二值Logistic回歸分析,篩選具有獨立診斷價值的指標,并得到多元Logistic回歸方程及其對每個病例的類別概率預測值,根據后者繪制受試者工作特征(ROC)曲線,確定最佳判別界值,獲得所建數學模型對兩組病例的判別診斷結果,并計算數學模型對診斷惡性胸/腹水的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值。

2 結果

2.1 各單項指標單因素Logistic回歸分析 結果顯示下列指標對良性與惡性胸/腹水的鑒別診斷有意義(P=0.000-0.018):血細胞分析的全部4項指標,肝功能檢查中的總膽紅素和結合膽紅素,血鈣,胸/腹水常規與生化檢查中的是否血性積液、蛋白定量、乳酸脫氫酶和 Rivalta試驗,腫瘤標志物中的CEA和CA125,其余指標無鑒別診斷價值(P=0.059-0.994)。同時分析了脫落細胞的細胞學和染體兩項特殊檢查。詳見表1。

表1 胸/腹水患者常規實驗室檢查的各單項指標單因素Logsitic回歸分析結果

有核細胞計數 0.000 0.000 0.019 0.892 1.000(1.000-1.000)蛋白定量 0.019 0.007 8.365 0.004 1.019(1.006-1.032)乳酸脫氫酶 0.001 0.000 5.615 0.018 1.001(1.000-1.002)Rivalta試驗 1.219 0.309 15.522 0.000 3.383(1.845-6.205)CEA 0.198 0.058 11.511 0.001 1.219(1.087-1.367)CA125 0.002 0.001 7.261 0.007 1.002(1.001-1.004)CA199 0.000 0.001 0.016 0.898 1.000(0.998-1.003)AFP 0.000 0.001 0.110 0.740 1.000(0.999-1.002)SF 0.000 0.000 0.130 0.719 1.000(0.999-1.001)細胞學檢查 5.261 1.025 26.340 0.000 192.649(25.837-1436.461)染色體檢查 5.079 1.031 24.267 0.000 160.533(21.283-1210.863)

2.2 常規實驗室檢查的各單項指標對良性與惡性胸/腹水的診斷價值 在單因素Logistic回歸分析中,上述有鑒別診斷意義的各單項指標對良性胸/腹水的診斷符合率為39.4%-89.0%,平均59.3%,對惡性胸/腹水的診斷符合率為31.4%-83.9%之間,平均62.6%,總診斷符合率為49.3%-69.4%,平均60.5%(表2)。同時分析了細胞學和染體兩項特殊檢查的診斷符合率。

表2 單項常規實驗室檢查指標對良性與惡性胸/腹水的診斷符合率

2.3 常規實驗室指標的多因素Logistic回歸分析進入回歸方程的指標有4項,即血白細胞計數(WBC)、血總膽紅素(TBIL)、Rivalta試驗(RIVALTA)和血清CEA(表3)。求得的Logisitic回歸方程為:

Logit(P)=-3.420+0.148WBC-0.015TBIL+2.598RIVALTA+0.246CEA

表3 胸/腹水患者常規實驗室指標的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 診斷模型對惡性胸/腹水的診斷效率 將所建立的回歸方程變形為求概率值的表達式(診斷模型),回代計算各例的良惡概率預測值,繪出ROC曲線(圖 1),曲線下面積為0.886(95%CI 0.822-0.949;P=0.000),求得最佳的診斷界值為0.53,大于或等于該界值的病例判為惡性胸/腹水,否則判為良性。診斷模型以及細胞學和染色體檢查對惡性胸/腹水的診斷效率見表4。

圖1 基于常規實驗室檢查4個單項指標的Logistic回歸模型診斷惡性胸/腹水的ROC曲線圖

表4 數學診斷模型、細胞學和染色體檢查對惡性胸/腹水的診斷效率

3 討論

借助現代統計學和計算機技術進行數據挖掘,應用多項指標建立數學模型,是診斷學發展的一個重要趨勢,促進了由定性診斷向定量診斷過渡,也為資料的綜合利用和再利用提供了有效途徑。Kamath等[14]以血清膽紅素、凝血酶原國際標準化率、肌酐及病因類型建立起終末期肝病模型(MELD),成為目前評定終末期肝病嚴重程度的客觀、實用模型,被美國器官共享網絡正式啟用作為器官分配的評定依據。我們采用常規臨床實驗室檢測結果也建立起預測效果良好且簡單易行的肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者住院期間死亡預測模型[15]。Neves等[11]從臨床、放射影像學和實驗室檢查中篩選出5項指標建立Logistic回歸模型,診斷結核性胸水的敏感度和特異度均在95%以上。Esquerda等[12]應用決策樹模型鑒別胸水的性質(滲出液或漏出液)取得了良好的效果,優于經典的方法。

本研究結果顯示,半數左右的常規臨床實驗室檢查中的單項對良惡性胸/腹水的鑒別診斷有一定的價值,但準確度均在70%以下。因此,單項檢查結果對胸/腹水良惡性質的鑒別診斷價值有限。通過多因素Logistic回歸分析,篩選出WBC、TBIL、RIVALTA和CEA建立回歸方程變形為數學模型,對良惡性胸/腹水的鑒別診斷價值明顯提高,準確度達到85.8%,高于脫落細胞學檢查(81.6%)或染色體檢查(82.1%)。

脫落細胞學和染色體檢查是目前常用也是主要的診斷惡性積液的特殊檢查,多數報道認為有較好的特異性,但敏感性低[16,17]。本研究對脫落細胞學檢查和染色體檢查的單因素Logistic回歸分析結果顯示,兩者對良性積液的診斷符合率良好,達到98%以上,但對惡性積液的診斷符合率卻不理想,不到70%,準確度只有80%左右。細胞學檢查操作較簡單,脫落細胞涂片染色后光鏡下觀察即可,但要求檢查者有豐富的細胞學診斷經驗,較基層的醫療單位難以開展。染色體檢查操作較復雜,需要脫落細胞培養處理和染色體制片。因此,細胞學和染色體檢查在良惡性積液鑒別診斷均有其局限性。

腫瘤標志物檢測對良惡性胸/腹水的鑒別診斷價值近來有不少報道,多數認為有一定的鑒別診斷價值[18,19]。本研究顯示,單項血清腫瘤標志物的鑒別診斷價值有限。在5種臨床常用標志物中,CA199、AFP和 SF均無價值,只有CEA和CA125有一定的診斷價值(準確度分別為66.9%和58.0%),但與常規檢查中有診斷價值的單項相比并無優勢。因此,血清腫瘤標志物檢測對胸/腹水良惡性質的鑒別診斷價值需要進一步評估。

新近李承彬等[20]報道,以血清與胸/腹水的白蛋白差值和CEA、LDH、ADA的比值為變量,采用與本研究相似的方法建立數學模型,對良惡性胸/腹水的鑒別也取得了較好的診斷效率。本研究與李承彬等報道不同,采用常規的臨床檢驗指標建立數學模型,因簡單易行而更具有實用價值,可在較基層的醫院開展。同時,本研究也為如何充分利用常規實驗室檢查數據來診斷疾病開辟了一條值得探索的途徑。

本數學模型雖有較好的診斷價值,但尚待更高的診斷效率以更好地滿足臨床要求。因此,有必要進行前瞻性研究,以進一步完善診斷模型,并驗證其診斷價值。

[2]Oyafuso MS,Longatto Filho A,Bortolan J,et al.Cytological diagnosis of serous effusions in a cancer hospital in Brazil[J].Pathologica,1996,88(2):128.

[3]Pereira TC,Saad RS,Liu Y,et al.The diagnosis of malignancy in effusion cytology:a pattern recognition approach[J].Adv Anat Pathol,2006,13(4):174.

[4]Metzgeroth G,Kuhn C,Schultheis B,et al.Diagnostic accuracy of cytology and immunocytology in carcinomatous effusions[J].Cytopathology,2008,19(4):205.

[5]He DN,Zhu HS,Zhang KH,et al.E-cadherin and calretinin as immunocytochemical markers to differentiate malignant and benign serous effusions[J].World J Gastroenterol,2004,10(16):2406.

[6]Mohanty SK,Dey P.Serous effusions:diagnosis of malignancy beyond cytomorphology.An analytic review[J].PostgradMed J,2003,79(936):569.

[7]Braunschweig R,Guilleret I,Delacretaz F,et al.Pitfalls in TRAP assay in routine detection of malignancy in effusions[J].Diagn Cytopathol,2001,25(4):225.

[8]Zhang KH,Cao F,Fu QB,et al.Detection of mRNAs of GA733 genes by RT-PCR in exfoliated cellsof pleural and peritoneal effusions and its clinical values[J].InternMed,2007,46(18):1489.

[9]Passebosc-Faure K,Li G,Lambert C,et al.Evaluation of a Panel ofMolecularMarkers for the Diagnosis of Malignant Serous Effusions[J].Clin Cancer Res,2005,11:6862.

[10]陳 明.醫學數據挖掘綜述[J].醫學信息,2008,21(1):19.

[11]Neves DD,Dias RM,Cunha AJ.Predictive model for the diagnosis of tuberculous pleural effusion[J].Braz J Infect Dis,2007,11(1):83.

[12]Esquerda A,Trujillano J,López de Ullibarri I,et al.Classification tree analysis for the discrimination of pleural exudates and transudates[J].Clin Chem Lab Med,2007,45(1):82.

[13]Antonangelo L,Vargas FS,Seiscento M,et al.Clinical and laboratory parameters in the differential diagnosis of pleural effusion secondary to tuberculosis or cancer[J].Clinics,2007,62(5):585.

[14]Kamath PS,Wiesner RH,Malinchoc M,et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J].Hepatology,2001,33(2):464.

[16]雷振之.胸液良惡性鑒別的實驗室檢查新進展[J].中國實用內科雜志,2002,22(1):2.

[17]岑 嶺.染色體檢查對良惡性胸(腹)水的鑒別價值[J].臨床檢驗雜志,2004,22(6):422.

[18]李建剛,吉志固,朱自力,等.6種腫瘤標志物檢測惡性胸腹水的臨床價值[J].腫瘤基礎與臨床,2008,21(13):242.

[19]Trapé J,Molina R,Sant F.Clinical evaluation of the simultaneous determination of tumormarkers in fluid and serum and theirratio in the differential diagnosis of serous effusions[J].Tumour Biol,2004,25(5-6):276.

[20]李承彬,王文清.數學模型運用于多指標聯合鑒別胸腹水性質[J].臨床檢驗雜志,2008,26(2):146.