紫蘇油自微乳化制劑處方研究

753000 石嘴山市老年病康復醫院 宋潔 李永玲

自微乳化藥物傳遞系統(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是微乳形成的前體，是一種由藥物、油相、表面活性劑及潛溶劑組成的均一、透明溶液。這一系統的基本特征是在胃腸道蠕動下能自發形成水包油型微乳，從而依靠細小乳滴的巨大比表面積而顯著改善水不溶性藥物在胃腸液中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度；同時可增加藥物穩定性，避免了藥物與胃腸的直接接觸，降低藥物的刺激性。

紫蘇油(perilla frutescens oil)富含人體必需脂肪酸ω-亞麻酸，具有降血脂、降血壓、抗血栓、抗過敏反應、抗癌等藥理活性[1]，將其開發成保健品乃至藥品有較為廣泛的應用前景。紫蘇油的碘價為175～194，酸價為1～6[2]。理化性質表明其有一定的脂溶性、易氧化，有潛在刺激危險性。因此，將紫蘇油開發為自微乳化制劑，較普通制劑的優點在于制劑口服自微乳化后，依靠巨大比表面積使紫蘇油高度分散在胃腸道中而被充分吸收，并且細小乳滴有較高的淋巴系統靶向性。通過上述兩部位的高效吸收，顯著提高紫蘇油的生物利用度。

1 材料和方法

1.1 儀器和試藥 紫蘇油(洮南市北方藥用植物研究開發中心)；Tween-20、Tween-80、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL-35)(南京威爾化工有限公司)；丙二醇、甘油、PEG-400均為藥用規格； Zetasizer Nano S型納米粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司)；80-2型離心機(上海手術器械廠)。

1.2 溶解度實驗 稱取Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35、丙二醇、甘油、PEG-400適量，分別加入等量紫蘇油中，溶液渦旋混勻，5 000 r/min離心2 min，觀察溶解情況。

1.3 處方輔料篩選 根據Constantinides[3]處方選擇原則：處方應最簡單有效；輔料的種類選取以少為好，毒性最低；制劑應該對藥物有穩定的溶解能力。Pouton[4]對Tween-85-中鏈三酰甘油系統研究指出：表面活性劑在20%～50%(W/W)的范圍內乳化速率基本一致，并且還認為表面活性劑含量不是處方的最主要因素，自乳化后的乳滴粒徑是唯一重點考察目標。在脂溶性藥物給藥系統研究中發現，潛溶劑用量一般控制在10%～20%范圍內，即可得到粒徑＜100 nm的乳滴[5]。因此，選擇紫蘇油∶表面活性劑∶潛溶劑各相重量比為35%∶40%∶15%作為基本處方，進行體外乳化實驗，以粒徑大小作為考察指標，設計正交實驗篩選輔料。

1.4 體外乳化實驗 稱取0.5 g紫蘇油自微乳化制劑，滴加于1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中，50 r/min轉速條件溫和攪拌，乳化后，以Zetasizer Nano S型納米粒度儀測定其自乳化液粒徑大小。

1.5 處方三相圖的繪制 在確定處方輔料后，以紫蘇油、Cremophor EL-35及丙二醇為三相，不同比例配比設計實驗，再以乳化效果和粒徑大小為衡量指標，繪制三相圖，尋找自微乳化效果較好的區域，據此找出最佳的處方配比。

2 結果

2.1 溶解度實驗 由實驗觀察到，Tween-20、Tween-80、Cremophor EL-35可與紫蘇油較好相溶，可作為表面活性劑；甘油、PEG-400、丙二醇溶液可與紫蘇油較好相溶，可以作為潛溶劑。

2.2 輔料篩選(表1) 可以看出Cremophor EL-35乳化能力最強，Tween-80次之，Tween-20最弱；潛溶劑選擇丙二醇較好。第4組和第7組處方，在體外乳化實驗后，其溶液均一透明，泛淡藍色乳光，粒徑＜100 nm，達到自微乳化制劑對粒徑的要求，但是兩者相比較，第7組處方較為理想。因此，處方輔料以Cremophor EL-35和丙二醇較優。

表1 正交實驗安排及結果表

2.3 各相最佳比例篩選及處方確定 (圖1) 將紫蘇油、Cremophor EL-35、丙二醇按不同比例混合，按照體外乳化實驗項下條件乳化后，測定平均粒徑大小，繪制偽三相圖，尋找各相最佳組成配比。可以發現在圖1所顯示的點狀區域內制劑澄清度好，乳化后所得粒徑＜100 nm，自乳化效果相對較好。自微乳化制劑一般常制成軟膠囊或者硬膠囊劑型，中長鏈醇類潛溶劑可能會穿透囊殼，降低制

圖1 紫蘇油自微乳化制劑三相圖

3 討論

在自微乳化制劑中，藥物的性質和用量對其乳化效果影響較大。若藥物在油相、表面活性劑及潛溶劑中的溶解度不理想，都不易制備成理想的自微乳化制劑。紫蘇油是一種揮發油，具有一定的脂溶性，在溶解度實驗中，紫蘇油能直接與表面活性劑、潛溶劑較好的互溶，通過高速離心，無分層現象。所以，在制劑處方中沒有再以油相溶解稀釋主藥，目的是保證處方的簡潔性。自微乳化制劑的特征為均一透明的溶液。文獻報道[3]，當親水性表面活性劑HLB＞12，容易制得自乳化制劑，實驗中，所選取的非離子表面活性劑亦遵循這一原則。通過正交對輔料篩選發現：Cremophor EL-35較Tween-80乳化性稍強，潛溶劑丙二醇效果較優。

在體外乳化實驗中，劑量選擇0.5 g，選用1 000 mL 37℃的0.1 mol/L HCl溶液中，50 r/min轉速條件溫和攪拌作為乳化介質條件，目的是盡量模擬藥物在人體內胃腸道的情況。

在處方最佳比例篩選實驗中發現：當以少量乳化介質進行圖1中所示陰影區域內制劑體外實驗，雖能得到小于100 nm粒徑的乳滴，然而增加乳化介質用量后，粒徑反而會增大，有少量極細小的油滴掛壁容器現象。這可能和高濃度潛溶劑增溶主藥有關，當潛溶劑濃度下降后，HLB值變化，界面張力增加，界面膜的流動性變差，從而導致劑的溶解力[6]不足之處，其亦有助于促進溶解表面活性劑及藥物，并能降低界面張力，增加界面膜的流動性，調劑HLB值[7]等優點。因此，考慮載藥量、乳化粒徑控制要求以及膠囊制劑穩定性等方面綜合因素，最終選擇紫蘇油∶Cremophor EL-35∶丙二醇＝35%∶50%∶15%為本制劑的處方，乳化實驗后，粒徑分布(圖2)。上述現象出現，可以通過增加調節表面活性劑用量解決。在制劑處方篩選中，我們排除了此類比例搭配。

圖2 紫蘇油自微乳化制劑體外乳化實驗粒徑分布圖

[1]王威，閆喜英，王永奇.紫蘇油藥理活性研究進展[J].時珍國醫國藥，2001，11(3)：283.

[2]郭新竹，寧正祥.保健食用油——紫蘇油研究進展[J].食品科技，2001，27(4)：6-7.

[3]ConstantinidesPP.Lipid microemulsionsforimproving drug dissolution and oral absorption:physical and biopharaceutical aspects[J].Pharm Res,1995,12(11):1561.

[4]Pouton CW.Lipid formulation for oraladministration of drugs:nonemulsifying, self-emulsifying and"self-microemulsify ing"drug delivery systems[J].Eur J Pharmac Sci,2000,11(Suppl):S93.

[5]Delivery systems for hydrophobic drug[P].United States Patent:6096338.2000 08-01．

[6]沈熊，吳偉.自乳化和自微乳化釋藥系統[J].復旦學報(醫學版)，2003，30(2)：181.

[7]Craing DQM,Lievens HSR,Pitt KG,et al.Aninvestigation into the physic-chemical properties of self-emulsifying measurements and particle size analysis[J].Int J Pharm,1993,96(1-2):147.