男性勃起功能障礙藥物他達拉非的合成研究進展

熊野娟

(上海醫藥高等專科學校藥學系，上海 201318)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)在50～70歲的男性中發病率超過50%，全世界約有1.6億的男性患不同程度的ED[1]。在此介紹新一代ED治療藥物他達拉非的合成研究進展，以供我國開發和生產此藥時參考。

1 ED的病因及治療

ED按病因[2]可分為3種類型，由精神緊張、焦慮、抑郁、恐懼、感情和經驗等精神因素所致心理性ED約占39.0%，由血管、神經、內分泌和藥物因素引起的器質性ED約占15.8%，由心理性與器質性因素共同導致的混合性ED約占45.2%。用于改善局部或周圍神經系統的磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑是迄今治療ED最有效的一類藥物。男性在受到性刺激時，副交感神經、非腎上腺素能神經作用于非膽堿能神經和血管內皮細胞，在一氧化氮合酶作用下釋放一氧化氮，并激活鳥苷酸環化酶(GC)，GC作用于三磷酸鳥苷產生環磷酸鳥苷(cGMP)，而cGMP的蓄積是陰莖勃起的關鍵。可溶性PDE5抑制劑的作用機制就是通過選擇性抑制PDE5活性，抑制cGMP的降解和失活，產生cGMP蓄積。cGMP可降低陰莖海綿體血管平滑肌內細胞內的鈣離子水平，從而產生強力的血管舒張作用，使血管平滑肌松弛，導致陰莖海綿體內血流量增加而致勃起[3]。

他達拉非(tadalafil)又名西力士(Cialis)，對PDE5有更好的選擇性，2003年10月由美國Eli Lilly公司首先在美國上市，用于治療男性ED，不能用于女性。在共3 250例患者參加的16個臨床評估試驗中，有81%的患者報告他達拉非改善了勃起，對照組只有35%[4]。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用安慰劑后只有32%是成功的。在421名健康男性或輕微ED患者中分別進行的兩項臨床試驗表明，日服10 mg或20 mg的他達那非對產精無明顯影響[5]。他達拉非在服用過程中，高脂肪飲食不會干擾其吸收，而且與PDE6親和力不強，而與PDE11有較大的親和力[6]。他達拉非只需一天服用一次，且可維持1 d以上的療效，明顯優于其他ED治療藥物，是目前國內外治療ED的新一代藥物，具有很強的市場優勢。

2 他達拉非的合成路線

2.1 方法一

1995年Daugan[7]報道的方法是以 D－色氨酸甲酯為原料，與胡椒醛在二氟醋酸(TFA)催化作用下發生Pictet－Spengler反應，經重結晶、拆分后得到cis異構體2，再與氯乙酰氯作用得到中間體3，最后與甲胺作用并分子內成環得到目標產物(±)他達拉非(圖1)。可見，D－色氨酸甲酯和胡椒醛在TFA催化作用下進行Pictet－Spengler反應需保持4℃，持續5 d的時間，且經色譜法進行分離得到的是外消旋混合物，這些給實際工業化生產帶來不便，同時也增加了生產成本。另外，該合成路線的收率也不高，僅15.5%。

圖1 方法一合成反應路線

2.2 方法二

Lohray等[8]報道的方法是以 D－色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，與胡椒酰氯也是在TFA催化作用下進行環合反應，經Lawesson試劑作用形成硫酰胺，再環化得到cis異構體2，再反應得到最終產物(圖2)。此合成方法在原來基礎上總收率有所提高，與方法一相比，反應試劑用二氯四烷取代氯仿，從勞動保護角度上有進步，但第3步中與二氯四烷的回流反應要在－78℃條件下進行，很不利于大規模生產。

圖2 方法二合成反應路線

2.3 方法三

Orme等[9]報道，在40～60℃溫度下對Pictet－Spengler縮合反應后得到的初產品用1N HCl處理，可以直接得到cis構型的中間體2(圖3)。這樣既避免了重結晶、拆分等步驟，又提高了反應收率。其中利用了cis/trans異構體之間的平衡，在鹽酸的作用下將trans異構體轉化為cis異構體。但該法所用溶劑多，且操作較煩瑣。

圖3 方法三合成反應路線

2.4 方法四

2007年范文等[10]采用 D－色氨酸甲酯鹽酸鹽進行非對映選擇性合成研究，該法的起始原料 D－色氨酸國內有大量生產，易獲得，合成路線相對簡便，采用非對映控制得到了最終目標產物他達拉非(圖4)。

圖4 方法四合成反應路線

2.5 方法五

申利群等[11]以 D－色氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，對 Pictet－Spengler反應進行了改進，通過3步反應合成了他達拉非(圖5)。該法縮短了反應時間;用鹽酸將不要的反式產物轉化為順式產物，提高了原料的利用率;在胺解環合時采用甲胺的四氫呋喃溶液代替甲胺的水溶液，使粗品質量分數達到99.5%。可見，該路線綜合利用率高，且操作方便。

圖5 方法五合成反應路線

3 結語

他達拉非的合成工藝路線中，起始原料都是 D－色氨酸甲酯鹽酸鹽或 D－色氨酸甲酯。方法一和方法二均不利于大規模生產，收率也不高;方法三的溫度和時間都有了改進，收率也有所提高，但涉及的溶劑種類多，操作相對煩瑣;方法四不用氯仿和二氯甲烷等有毒有機溶劑，操作也簡單，收率也不錯，是理想的生產路線;方法五與方法四有許多相同之處，但多用了二甲基亞砜(DMSO)。整體評估下來，從反應的時間、所用溶劑的環保性、操作的簡繁程度綜合考慮，方法四是一條較理想的適合大規模生產的工藝路線。

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