SAA與前列腺癌病理分級和臨床分期的關系

陳維真 張勇 羅輝

前列腺癌是威脅全世界老年男性健康的主要惡性腫瘤之一。前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)作為前列腺癌的篩選指標得到了廣泛應用，但其在診斷中的敏感性、特異性卻不能令人滿意[1]。研究發現血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)能有效預測腫瘤轉移和評估腫瘤預后，有較好的臨床應用前景。為探討SAA在前列腺癌中的意義，本研究對前列腺癌患者的SAA表達水平進行了檢測及其與前列腺癌臨床分期和病理分級的關系。

1 材料與方法

1.1 材料 收集本院2007年1月～2010年3月間經手術切除或經直腸前列腺穿刺活檢后病理檢驗確診為前列腺癌的患者為實驗組，共計48例。所有患者在確診前未行任何內分泌治療及放、化療。良性前列腺增生患者32例為對照組，為2009年3月～2010年3月在本院經尿道前列腺電切術后病檢確診為良性前列腺增生的患者，對照組所有患者無其他腫瘤相關病史。48例前列腺癌患者的平均年齡為(76.52±8.83)(53～85)歲。病理分級按照Gleason評分標準2～4分為高分化癌4例，5～7分為中分化癌19例，8～10分為低分化癌25例。臨床分期按照Jewett-Whitmore-Prout系統分為A期10例，B期17例，C期12例，D期9例。32例良性前列腺增生患者的平均年齡(67.26±10.53)(55～78)歲。

1.2 方法 血清學標本采用術前空腹抽肘靜脈血3ml，離心后取上清液于4℃冰箱保存待檢。SAA的檢測采用夾心酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)，使用BioSupply UK公司的ELISA試劑盒，操作按照試劑盒說明書進行。所有標本均行復孔檢測且為同批測定，取平均值為最終濃度。

1.3 統計學方法 所有數據經統計軟件SPSS16.0分析處理。數據均采用均數±標準差(±s)表示。兩組間定量資料的比較采用t檢驗，多組間定量資料的比較采用單因素方差分析，多組間的兩兩比較采用Bonferroni法，兩因素之間的相關性采用Spearman秩相關分析，以相關系數ρs表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 48例前列腺癌患者的SAA水平為(21.37±10.62)mg/L，32例良性前列腺增生患者的SAA水平為(2.95±1.78)mg/L，兩組患者的SAA水平差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.2 血清SAA表達與前列腺癌病理分級的關系 前列腺癌患者中，SAA的表達隨著前列腺癌分化程度的降低而表達增高(詳見表1)。方差分析結果顯示不同分化程度的SAA表達差異有顯著性(P＜0.05)。進一步的兩兩比較結果顯示，中分化和低分化的SAA水平明顯高于高分化(P＜0.05，P＜0.01)，低分化的SAA水平又明顯高于中分化(P＜0.01)。Spearman相關分析顯示SAA水平與病理分級呈負相關(Ps＝－0.82，P＜0.01)。

2.3 血清SAA表達與前列腺癌臨床分期的關系 前列腺癌患者中，SAA的表達隨著前列腺癌臨床分期程度的增加而表達增高(詳見表2)。方差分析結果顯示不同臨床分期的SAA表達差異有顯著性(P＜0.05)。進一步的兩兩比較結果顯示，SAA水平在A期和B期無明顯差異(P=0.43)。但是，C期和D期的SAA水平名顯高于A、B期(P＜0.05，P＜0.01)，并且D期的SAA水平又明顯高于C期(P＜0.01)，差異均有統計學意義。Spearman相關分析顯示SAA水平與臨床分期呈正相關(Ps＝0.58，P＜0.05)。

表1 血清SAA表達與前列腺癌病理分級的關系

表2 血清SAA表達與前列腺癌臨床分期的關系

3 討論

前列腺癌在西方國家是男性最常見的惡性腫瘤，占男性腫瘤死亡率的第2位[2-3]。我國前列腺癌在男性泌尿生殖系統惡性腫瘤的發病率中居第2位，成為嚴重威脅老年男性健康的疾患[3]。PSA是20世紀60年代末發現的一種精液特異性蛋白質。1991年Catalone等[4]首先報道了PSA作為檢測前列腺癌的標志物。雖然PSA水平增高可表明前列腺疾病的存在，但是PSA缺乏腫瘤特異性,致使其在鑒別良、惡性疾病上有所不足。因此，PSA升高對前列腺癌并無特異性[5]。

SAA是由同一簇基因編碼的一組多形性蛋白質，主要由肝細胞合成，天然狀態時相對分子質量為12×103～14×103。SAA在正常情況下以痕量(1～5mg/L)存在，外傷、感染、發熱和其他急性期中均呈迅速上升趨勢[6]，因此SAA被認為是一種敏感的急性期反應蛋白[7]。在多種腫瘤中如頭頸部腫瘤、腎癌、肺癌、卵巢癌都發現SAA的有不同程度的表達上調[8-11]，而健康人群中SAA的表達水平較低[12]。SAA在腫瘤中的作用可能是作為細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的粘附蛋白而發揮其作用的[13]。ECM是存在于細胞之間的動態網狀結構，由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子生物組成。這些大分子物質可與細胞表面上的特異性受體結合，通過受體與細胞骨架結構直接發生聯系或觸發細胞內的一系列信號傳導而引起不同的基因表達，從而導致細胞的生長和分化，并控制著細胞的擴散和遷移。ECM的組成和降解的改變對腫瘤的發生和發展都具有重要影響[14-15]。SAA通過多個粘附結構域與ECM聯系，從而改變不同類型的細胞與ECM的親和力[16-17]。并且研究顯示，SAA可以調節血小板的粘附功能，影響腫瘤細胞與血小板的粘附能力[18]，SAA-ECM復合物又能夠促進人類的T淋巴細胞分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)[19]。Michaeli等[20]的研究顯示SAA能夠促進纖溶酶原的激活，而纖溶酶原的激活在炎癥和腫瘤的轉移中發揮重要作用。因此，SAA在腫瘤的發生發展中可能占據重要地位。

本研究中，前列腺癌患者的SAA水平明顯高于良性前列腺增生患者的水平(P＜0.01)，提示SAA水平在鑒別前列腺良、惡性疾病具有一定的價值。Weinstein等的研究[21]顯示SAA水平在多種惡性腫瘤患者中明顯增高，并且進展期腫瘤的SAA水平明顯高于早期腫瘤的水平。本研究結果也同樣顯示了中分化和低分化的前列腺癌患者的SAA水平明顯高于高分化患者的水平(P＜0.05，P＜0.01)，而低分化患者的SAA水平又明顯高于中分化患者的水平(P＜0.01)；C期和D期的前列腺癌患者的SAA水平明顯高于A期和B期患者的水平(P＜0.05，P＜0.01)，而D期患者的水平又明顯高于C期患者的水平(P＜0.01)。并且，SAA水平與病理分級呈明顯負相關(ρs＝－0.82)，與臨床分期呈明顯正相關(ρs＝0.58)。由此可見，SAA水平隨著腫瘤分化程度的降低和臨床分期的增加而呈逐漸增高的趨勢。腫瘤Gleason評分和臨床分期往往與患者的預后密切相關[22]，因此，SAA水平可能作為評價前列腺癌病理分化和臨床分期以及評估預后等方面具有重要意義的臨床參考指標。

綜上所述，SAA是前列腺癌的一個重要生物標記物，可用于輔助前列腺癌分期和預后的評估。但是，仍然需要大樣本前瞻性的研究，進一步推斷SAA水平對前列腺癌診斷和評估的價值。同時，由于本研究患者為未行相關治療的患者，是否可以通過SAA水平來判斷前列腺的治療效果值得進一步的深入探討。

[1]Stamey TA,Caldwell M,McNeal JE,et al.The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years[J].J Urol,2004,172:1297-1301.

[2]Bonkhoff H,Fixemer T.Implications of estrogens and their receptors for the development and progression of prostate cancer[J].Pathologe,2005,26:461-468.

[3]Peyromaure M,Debre B,Mao K,et al. Management of prostate cancer in China:a multicenter report of 6 institutions[J].J Urol, 2005,174:1794-1797.

[4]Catalona WJ,Smith DS,Ratliff T,et al. Measurement of prostatespecific antigen in serum as a screen test for prostate cancer[J].N Eng J Med,1991,324:1156-1161.

[5]Brawer MK.Prostate specific antigen: current status[J].CA Cancer J Clin,1999,49:264-281.

[6]Yamada T.Serum amyloid A(SAA):a concise review of biology, assay methods and clinical usefulness[J].Clin Chem Lab Med,1999,37:381-388.

[7]Meek RL,Eriksen N,Benditt EP.Murine serum amyloid A is high density apolipoprotein and is secreted by macrophages[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1992,89:7949-7952.

[8]Tolson J,Bogumil R,Brunst E,et al.Serum protein profiling by SELDI mass spectrometry:detection of multiple variants of serum amyloid alpha in renal cancer patients [J].Lab Invest, 2004,84:845-856.

[9]Yokoi K,Shih LC,Kobayashi R,et al.Serum amyloid A as a tumor marker in sera of nude mice with orthotopic human pancreatic cancer and in plasma of patients with pancreatic cancer[J].Int J Oncol,2005,27:1361-1369.

[10]Combaret V,Bergeron C,Brejon S,et al.Protein chip array profiling analysis of sera from neuroblastoma patients[J].Cancer Lett,2005,228:91-96.

[11]戴嵩瑋,王小敏,劉麗云,等.一個在肺癌血清中高表達的標志分子SAA的發現及鑒定[J].中國科學(C輯),2007,37(2):129-134.

[12]d’Eril GM,Anesi A,Maggiore M,et al.Biological variation of serum amyloid A in healthy subjects[J].Clin Chem,2001,47:1498-1499.

[13]Malle E,Sodin-Semrl S,Kovacevic A.Serum amyloid A:an acute phase protein involved in tumour pathogenesis[J].Cell Mol Life Sci, 2009,66:9-26.

[14]Rhodes JM,Simons M.The extracellular matrix and blood vessel formation:not just a scaffold[J].J Cell Mol Med,2007,11:176-205.

[15]Adair-Kirk TL,Senior RM.Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation[J].Int J Biochem Cell Biol,2008,40:1101-110.

[16]Preciado-Patt L,Levartowsky D,Prass M,et al.Inhibition of cell adhesion to glycoproteins of the extracellular matrix by peptides corresponding to serum amyloid A.Toward understanding the physiological role of an enigmatic protein[J].Eur J Biochem,1994,223:35-42.

[17]Urieli-Shoval S,Shubinsky G,Linke RP,et al.Adhesion of human platelets to serum amyloid A[J].Blood, 2002,99:1224-1229.

[18]Zimlichman S,Danon A,Nathan I,et al.Serum amyloid A,an acute phase protein,inhibits platelet activation[J].J Lab Clin Med,1990,116:180-186.

[19]Preciado-Patt L,Hershkoviz R,Fridkin M,et al.Serum amyloid A binds specific extracellular matrix glycoproteins and induced the adhesion of resting CD4+T cells[J].J Immunol,1996,156:1189-1195.

[20]Michaeli A,Finci-Yeheskel Z,Dishon S,et al.Serum amyloid A enhances plasminogen activation: implication for a role in colon cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,368:368-373.

[21]Weinstein PS,Skinner M,Sipe JD.et al.Acute-phase proteins or tumour markers:the role of SAA,SAP,CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic disease[J].Scand J Immunol,1984,19:193-198.

[22]孫穎浩.我國前列腺癌的研究現狀[J].中華泌尿外科雜志,2004,25(2):77-80.