奧沙利鉑聯合希羅達治療老年晚期胃癌的療效觀察

阮新建，張 俠，于忠和

（中國人民解放軍北京軍區總醫院全軍腫瘤診治中心，北京 100700）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，確診時約75%為晚期，早中期患者即使行根治性手術后2年內仍有50%～60%發生轉移而成為胃癌晚期[1]。晚期胃癌患者自然生存期一般為3～4個月，給予最好的支持治療，生存期仍為3～5個月，給予全身靜脈化療可提高到7.5～12個月[2]。姑息性化療已成為治療晚期胃癌的有效手段。老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養狀況較差，免疫功能低下，傳統靜脈化療雖有一定療效，但在延長生存期、改善生活質量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，因此多采用姑息治療或放棄治療。對于失去手術指征的老年晚期胃癌患者，化療已成為積極治療的主要手段。筆者采用奧沙利鉑聯合希羅達方案治療老年晚期胃癌，療效較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004年6月至2008年6月我院收治的經病理組織學確診、無法手術或既往治療失敗的晚期胃癌患者37例，其中男20例，女17例；年齡65～78歲，中位年齡69.8歲；病理類型為管狀腺癌19例，印戒細胞癌10例，黏液腺癌5例，乳頭狀腺癌3例；臨床TNM分期均為Ⅳ期，肝轉移18例，腹主動脈旁淋巴結轉移15例，腹腔轉移10例，鎖骨上淋巴結轉移12例，肺轉移9例；初診18例，根治術后復發轉移13例，剖腹探查未切除6例；化療初治患者26例，復治患者11例（均為化療后復發或惡化，均未使用過奧沙利鉑和希羅達治療，距末次化療時間均大于1個月）；合并高血壓病21例，合并冠心病17例，合并2型糖尿病13例，合并慢性支氣管炎9例，合并膽囊結石2例；Karnofsky評分均在60分以上；血常規、肝腎功能及心電圖基本正常；預計生存期大于3個月；均有可測量的病灶；治療前均簽署化療知情同意書，并愿意接受隨訪。

1.2 治療方法

所有患者治療第1天均給予奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h以上；第 1 ～ 14 天予希羅達（羅氏制藥公司）2 000 mg/（m2·d），分2次吞服，早、晚飯后半小時各1次。化療前常規給予預防惡心及止吐、制酸、保護胃黏膜等支持對癥治療，治療期間囑患者注意保暖，避免接觸和進食冷硬食物，化療中及時監測血常規，在白細胞或中性粒細胞出現明顯下降（2級）時開始使用集落刺激因子（GCSF），3周為1個周期。所有患者均接受至少2個周期的化療，每連用2個周期評價1次近期療效及毒性反應，并進行跟蹤隨訪，觀察生存期。

1.3 療效及毒性評價

近期療效評估參照新的實體瘤療效評價標準[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）和疾病進展（PD）4 級，以CR+PR計算有效率。通過Karnofsky評分了解患者體力狀態及生活質量[4]。按抗癌藥物不良反應的分度標準（美國）[5]評定毒性，分為0～Ⅳ級。

2 結果

臨床療效：37例晚期胃癌患者共完成化療126個周期，均經過不少于2個周期的化療（平均每例3.4個周期），無CR患者，PR者11例（29.73%），SD 者 15例（40.54%），PD 者 11例（29.73%），有效率為29.73%。Karnofsky評分治療后上升20分以上者5例（13.51%），上升 10分以上者 14例（37.84%），不變者 11例（29.73% ），下降者 7 例（18.92% ），上升者合計 19 例（51.35% ）。

不良反應：37例患者中，21例患者可評價毒性反應，最常見的毒副反應是骨髓抑制、感覺神經毒性，最嚴重的是腹瀉，其中有1例因第2周期聯合化療后出現Ⅳ級腹瀉，患者拒絕繼續使用該方案化療。具體不良反應見表1。

表1 不良反應情況統計表

3 討論

氟尿嘧啶是治療消化系統惡性腫瘤的核心藥物，由于其半衰期短（約10～20 min），主要作用于細胞周期的S期，與腫瘤細胞作用時間短，影響了其抗腫瘤作用的發揮。希羅達是一種經口服后在腫瘤內激活的新型氟尿嘧啶藥物，不僅可提高腫瘤內的藥物濃度，增強殺傷腫瘤細胞的作用，還能明顯降低正常組織中的藥物濃度，減少毒副作用[6]。希羅達口服后被小腸黏膜以還原形式從門脈吸收，符合胃癌患者的病理生理學特點，隨后在肝臟內經醛酸酯酶轉化為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-DFCR），再被主要存在于肝臟和腫瘤組織內的胞苷脫氨酶轉化為5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-DFUR），最后在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶（TP）轉化為抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。由于希羅達使用方便，口服后腫瘤組織內的5-氟尿嘧啶濃度較血液濃度高100倍以上[7]，且避免了靜脈滴注氟尿嘧啶穿刺的風險和并發癥，因此可以替代靜脈使用的5-氟尿嘧啶。希羅達主要不良反應為輕中度的感覺神經病變、手足綜合征及消化道反應，停藥后可逐漸好轉。

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于消化道腫瘤的治療，是細胞周期非特異性藥物，以DNA為靶作用部位，鉑原子易與DNA形成交叉聯結，阻止其復制和轉錄[8]。其在體內與DNA結合的速率較順鉑快10倍以上，結合牢固，具有更強的細胞毒性，且無腎臟毒性和聽神經毒性，胃腸道反應和血液學毒性均較順鉑低，但常見外周神經感覺異常，一般癥狀較輕[9]。奧沙利鉑與順鉑、卡鉑之間無交叉耐藥，與5-氟尿嘧啶聯合應用有協同增效作用。奧沙利鉑主要毒性為消化道癥狀，隨劑量增加，可表現為外周感覺神經異常，如四肢末梢感覺異常和遲鈍，遇冷刺激可誘發或加重，停藥后可逐漸恢復。

奧沙利鉑聯合希羅達方案是治療晚期大腸癌的經典方案之一，后來發現這一方案對胃癌也頗具療效[10]。本組觀察顯示，奧沙利鉑聯合希羅達治療老年人晚期胃癌的有效率達29.73%；主要不良反應為感覺神經毒性、骨髓抑制，經積極對癥治療后均好轉，未出現相關死亡病例；最嚴重的毒副反應是腹瀉，往往因此而中斷或延遲治療，在今后的臨床應用中，要密切警惕腹瀉的發生并及時處理。

綜上所述，奧沙利鉑聯合希羅達方案治療老年人晚期胃癌的耐受性較好，療效肯定，且患者大部分時間可以在家中口服藥物治療，減少了住院時間，提高了生活質量，可作為一線治療方案。由于本研究的病例數較少，尚有待于擴大病例數作深入研究。

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[3]孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].第4版.北京:人民衛生出版社，2003：106-113.

[4]周際昌.實用腫瘤內科學[M].第2版.北京:人民衛生出版社，2003:45-48.

[5]王哲海，孔 莉，于金明.腫瘤化療不良反應與對策[M].濟南:山東科學技術出版社，2002:5-7.

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[7]Reigner B，Blesch K，Weidekamm E.Clinical pharmacokinetics of capecitabine[J].Clin Pharmacokinet，2001，40（2）:85-104.

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[9]林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床作用[J].中國腫瘤臨床，2000，27 （11 ）:872-873.

[10]阮新建，王劍飛，郭 智，等.奧沙利鉑聯合希羅達治療晚期大腸癌臨床觀察[J]. 腫瘤研究與臨床，2007，19（6）：391-392.