成人膠質母細胞瘤的測量：容積測量與線性測量方法的比較

王梅云，程敬亮，史大鵬*

膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)放化療的效果，常通過MRI測量治療前后瘤體的大小變化來評價。對于腦腫瘤，傳統線性測量方法是把腫瘤假想成一個橢圓形的病灶，通過測量腫瘤最大橫截面積，即腫瘤最長徑和最大垂直徑之乘積，來評估腫瘤的大小，并以其變化作為早期評價治療效果的標準[1]。但GBM多數形狀不規則，與假定的橢圓形不一致，且腫瘤內易有囊性壞死區，從而增加了測量誤差。近年來，隨著MRI成像設備及腫瘤治療手段的不斷發展，使得準確評價腫瘤的療效具有更大的臨床意義，故腫瘤的精確測量已成為人們關注的焦點。而容積測量軟件得發展，使腫瘤的容積測量成為可能。早期的研究表明，容積測量更具有可重復性，在測量腫瘤大小和評價療效方面更為可靠[2-7]。本研究旨在比較線性測量和容積測量在評價GBM治療效果方面的價值。

1 材料與方法

1.1 受試對象和成像方法

本研究納入30例(男21例，女9例，發病年齡21～65歲，平均51歲)經病理證實的GBM患者。每個患者均有可測量的強化腫瘤病灶(腫瘤強化灶直徑＞1 cm)。每位患者均行3.0 T MR(TimTrio, Siemens Medical Solutions)掃描。30例患者共進行了112次MRI檢查，每次掃描采用相同的參數，包括增強前和增強后軸位T1WI，參數如下：TR 600 ms，TE 12 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，共23層，矩陣384×512。增強掃描前以 0.1 mmol/kg ，Gd-DTPA注射速率為5 ml/s 。

1.2 測量和配對方法

采用商業軟件Alice測量增強后T1WI上腫瘤的容積和最大橫截面積，測量結果由兩位有經驗的神經放射專家進行評估并一致認可。本試驗的所有受試者均采用雙盲方法進行測量。

腫瘤最大橫截面積是用Alice軟件計算腫瘤最大層面上的最長徑和最大垂直徑之乘積。做容積分析時，由一位神經放射醫師用Alice軟件勾畫出各個層面的腫瘤強化病灶。勾畫病灶時不包括囊變區以及不強化的出血灶，但出血灶若有強化則被包括進去。然后由另一位經驗豐富的神經放射醫師核對勾畫的腫瘤強化灶后，由軟件自動計算腫瘤的容積。對于多個腫瘤病灶患者，我們采用多個腫瘤的容積或最大橫截面積之和進行分析。

在獲得所有掃描的容積數據后，根據腫瘤緩解情況把MRI掃描進行配對。若患者進行了兩次以上的掃描，第一組應是兩個時間點間腫瘤容積減少最顯著的，第二組則是腫瘤減少次顯著的，然后依此類推。對腫瘤容積增加的患者，先將容積增加較少的配對，然后是增加顯著的，依此類推。最終將112次MRI掃描共配成56對。

1.3 腫瘤緩解的評價

根據腫瘤緩解情況將其分為4類：完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，疾病穩定(stable disease，SD)，疾病進展(progressive disease，PD)。線性測量方法反應標準為[1]：CR：MRI連續掃描原有腫瘤病灶消失；PR：腫瘤雙徑乘積減少≥50%；PD：腫瘤雙徑乘積增加≥25%；SD：其他情況。對于容積測量方法，根據James標準[8]，腫瘤容積增加≥40%為PD，腫瘤縮小≥65%為PR，腫瘤病灶完全消失為CR，其他情況則為SD。兩種評價標準的差異見表1。

表1 線性測量和容積測量法評價腫瘤緩解的分類標準Tab 1 Def i nition of response categories for different measurement methods

1.4 數據分析

采用Wilcoxon秩和檢驗比較兩種測量方法間的差異，用卡方檢驗比較兩種方法評價腫瘤緩解的結果。所有數據均以s 表示，用SPSS 11.5軟件包對參數做統計分析。對于兩種方法評價腫瘤緩解結果不一致的病例，由三位神經放射醫師仔細研究其MRI圖像中的腫瘤變化，判斷哪種方法更為準確，并達成一致認識。

圖1 112例次MRI圖像的線性測量與容積測量法所得結果散點圖Fig 1 Plot of linear versus volumetric method for 112 MR images of 30 patients.

2 結果

112次MRI掃描的線性測量和容積測量結果分別為1238±689 mm2和11613±5268 mm3。線性和容積測量方法所測得的腫瘤大小間有明顯相關性(r=0.83，P＜0.001)(圖1)。當比較56對間的腫瘤大小變化的百分比時，相關性稍有降低(r=0.78，P＜0.001)。根據腫瘤大小變化的百分比，按傳統的腫瘤緩解標準而分為CR、PR、SD，PD四類，兩種方法間45對相同，一致性為80%(表2)，兩者之間無顯著性差異(χ2=1.32，P=0.88)。進一步對兩種方法評價不一致的11對進行分析時，發現8例容積方法較為準確(圖2)，3例線性方法較為準確。

圖2 男性，60歲，GBM復發患者。高分辨T1WI，抗血管生成治療前(A)及治療96天后(B)增強T1WI。每次均測量強化的病灶的最大橫截面積和容積。容積分析時增強的腫瘤用黑色勾畫。線性法測量腫瘤縮小55%，為疾病穩定(SD)。而容積法測量(包括所有的增強病灶)腫瘤縮小24%，歸為部分緩解(PR)，能較好地評價腫瘤的實際變化Fig 2 Post-contrast T1WI of a 60-year-old male with recurrent glioblastoma, prior to initiation of antiangiogenic therapy (A)and 96 days later (B). Linear measurement was shown per de fi nition. The enhancing tumor was also outlined in black per typical volumetric analysis. If linear measurement was used to estimate tumor changes, the lesion has shrunk to 55% of its original size, and would be classi fi ed as stable disease. Using volumetric measurements (including all enhancing tissue), the lesion decreased to 24% of its original size, and would be classi fi ed as partial response, which should do better in evaluating true tumor changes.

表2 線性測量和容積測量法對56對腫瘤緩解的分類情況Tab 2 Response category as determined by linear and volumetric methods for 56 pairs

3 討論

Macdonald標準[1]在臨床試驗和臨床實踐中廣泛的應用于腫瘤的療效評價，尤其是GBM二期試驗中。基于單一徑線測量的實性腫瘤緩解標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)也被用于簡化腫瘤緩解評價標準[9]。隨著成像技術的發展和新型抗癌藥物的不斷涌現，出現了多種不同的腫瘤療效評價標準[10]，容積測量方法以其可預見的優勢成為關注的焦點。本研究比較了線性和容積測量方法，結果表明兩者有很好的相關性，且在評價腫瘤緩解情況時無明顯差異，說明兩種技術具有可比性。故在臨床應用中，當容積測量不現實時，線性測量不失為一種簡單可行的方法。

盡管線性和容積測量結果及百分比變化間均顯示有較好的相關性，在采用兩種方法評價治療反應時，有20%的患者不一致。進一步分析這些不一致的病例發現，11對有8對(73%)在評價療效時容積方法比線性法更準確，這些病例多數是腫瘤形狀很不規則，或者腫瘤內有囊變或出血灶。然而僅有3對(27%)在評價療效時線性法比容積方法更準確。這些結果是可以預期的，因為理論上三維測量可以更準確地評估腫瘤的大小。特別在復發GBM中，不規則腫瘤或腫瘤中有囊變區很常見。在這種情況下，線性測量把腫瘤假定為橢圓形會導致測量結果不夠準確。而用容積方法測量不規則腫瘤的大小時，可以根據腫瘤實際形狀進行勾畫，并把囊變區域去掉，從而更準確。其次，腫瘤大小一旦發生變化，容積的百分數變化遠遠大于橫截面積的變化。因此，用容積方法評價腫瘤療效更為敏感，從而有利于臨床在早期更好的制定治療方案。如圖2所示，1例GBM復發患者，增強掃描顯示腫瘤內的囊變區，治療后腫瘤體積明顯縮小而囊變區增大。容積方法能很好地反映這些變化，依據評價標準將其歸為PR；而線性測量方法卻由于腫瘤囊變和腫瘤的形狀不規則，不能準確的反映其變化，將其歸為SD。越來越多的研究證實，同為線性測量的RECIST標準也存在相似的問題，不能適用于所有類型的腫瘤[11-13]。故在條件許可的情況下，容積測量應該是評價各種表現的GBM更可靠的方法。近年來，隨著功能磁共振成像技術的發展，磁共振擴散加權成像、灌注加權成像以及磁共振波譜等技術也逐漸被用于監測和評價腫瘤治療效果[14]，但腫瘤大小的變化仍是目前最常用最簡單的指標。

本研究的一個局限性是測量的均是增強后強化病灶的大小。對于行立體定向放射治療的患者，放射性壞死的強化類似于腫瘤的強化，常規MRI上難以和復發的腫瘤相鑒別[15,16]。而且，不強化的腫瘤往往沒有被測量。雖然測量強化后的病灶是最適用的標準，但這些測量結果并不能完全代表實際的腫瘤大小，特別是經過抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療后的病例，改變了腫瘤的強化，可能不能用于判斷預后。但是在更好的方法出現以前，測量強化病灶仍將是最適用的標準。另外，本研究采用的軟件能較好地自動勾畫一些病灶，如均勻強化的結節，但對于強化不明顯的散在分布的彌漫性病灶效果不好，需要手工勾畫腫瘤的輪廓。對于一些鄰近腫瘤的強化灶，如硬腦膜、脈絡叢、血管等正常解剖結構，需要認真的從腫瘤中排除，否則容易造成測量誤差。本研究中，所有的測量都經過兩位經驗豐富的神經放射醫師核對完善，使其盡量準確，從而最大限度減小了閱片人間的誤差。今后，自動或半自動勾畫工具的進一步發展和完善，將會簡化和標準化腫瘤容積的測量。

綜上所述，我們的研究結果表明線性測量方法與容積測量方法具有可比性。在腫瘤形狀不規則或有囊變壞死及出血等情況下，容積測量方法能更準確的評價腫瘤大小及其變化，在臨床腫瘤試驗中可能會成為一個有效評價腫瘤緩解的方法。

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