2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成研究

異戊烯基黃烷酮類化合物是天然黃酮化合物家族的成員之一，可從豆科、桑科和菊科等植物中分離得到，具有明顯的化學分類學特征[1]。研究表明，異戊烯基黃烷酮類化合物具有多種生物活性，如降血壓、 抗病菌、抗腫瘤、抗HIV[2]、抑制醛糖還原酶和透明質酸[3]等。在異戊烯基黃烷酮類化合物分子的基本骨架中存在一個異戊烯基化的側鏈(如異戊烯基、香葉基、法呢基等)，該側鏈的存在可引起相關生物活性的顯著提高。因此，對異戊烯基黃烷酮類化合物的合成方法與構效關系進行研究不僅有重要的理論意義，而且具備潛在的藥用前景[4]。

O-代異戊烯基化合物是合成許多藥物的中間體，如索法酮[5]、異甘草素[6]等，具有明顯的生物活性。作者以2，4-二羥基苯乙酮和異戊烯基溴為原料，合成了藥物中間體2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮，并通過TLC優化了反應條件。

1 實驗

1.1 試劑和儀器

2,4-二羥基苯乙酮，市售，使用前用乙酸乙酯重結晶；異戊烯基溴、羧甲基纖維素鈉、硅膠G，化學純；丙酮、無水K2CO3、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、乙酸乙酯、石油醚，分析純；甲醇，色譜純。

VERTEX70型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)，德國Bruker公司；Hitachi 3010型紫外可見光譜儀，日本Hitachi公司;Vario EL Ⅲ型元素分析儀，德國Elementar 公司。

1.2 2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的合成

取5 g(0.033 mol)精制2,4-二羥基苯乙酮溶于60 mL干燥的丙酮中，加入8.2 g無水K2CO3和少量KI，室溫下攪拌0.5 h后，加熱回流下加入8.8 g異戊烯基溴，反應3 h。減壓蒸餾，所得固體經水洗、石油醚洗，得到5.3 g(0.024 mol)白色晶體，收率為73%(文獻[7]值71.2%)。m.p.45～47℃(文獻[7]值 46～47℃)。

C13H16O3元素分析實測值(理論值，%)：C 70.7(70.89)，H 7.35(7.32)，O 21.95(21.79)。

2 結果與討論

2.1 TLC分析

2,4-二羥基苯乙酮與目標化合物2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮均具有酚羥基，與三氯化鐵溶液顯色，顯現出藍紫色。實驗選取5%三氯化鐵水溶液作顯色劑，V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4作展開劑。2,4-二羥基苯乙酮的極性大于2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的極性。由TLC的原理可知，Rf(2,4-二羥基苯乙酮)

2.2 溶劑的選擇(表1)

由表1可以看出，溶劑對反應的影響較大，以丙酮為溶劑時，3 h反應即可完成，而以N,N-二甲基甲酰胺、無水乙醇為溶劑時，雖然回流反應溫度高，但反應在3 h內沒有完成(實驗中發現反應7 h都沒有完成)，且以無水乙醇為溶劑時，有副產物生成。由于以丙酮為溶劑的反應效果最好，且后處理方便，因此，后續實驗選擇丙酮為溶劑。

表1 在不同溶劑中反應3 h后的TLC結果

2.3 反應溫度對反應的影響(表2)

表2 不同反應溫度下反應混合物的Rf值

由表2可以看出，反應溫度低，反應進行不完全；升高反應溫度有利于反應的進行，在回流溫度(65℃)時效果最佳。因此，選擇適宜的反應溫度為65℃。

2.4 異戊烯基溴用量對反應的影響(表3)

表3 不同異戊烯基溴用量下反應混合物的Rf值

根據動力學理論，增加異戊烯基溴的用量，會加快2,4-二羥基苯乙酮的反應速率，縮短反應時間。由表3可以看出，在n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)達到1∶1.8時，反應可進行完全。因此，選擇適宜的n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)為1∶1.8。

2.5 無水K2CO3用量對反應的影響

無水K2CO3的作用是為反應提供一個堿性環境，使2,4-二羥基苯乙酮中較活潑的4-位的酚羥基電離出質子，得到苯氧負離子，進而作為親核試劑進攻異戊烯基溴中與溴原子相連的帶部分正電荷的碳原子，從而脫Br-，形成C-O鍵得到產物。無水K2CO3必須過量，用量太少則反應進行不完全。無水K2CO3用量對反應的影響見表4。

表4 無水K2CO3用量對反應的影響

由表4可以看出，最佳n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(K2CO3)為1∶1.8，此時反應只需3 h便可進行完全。

2.6 產物表征(圖1、圖2)

a.2,4-二羥基苯乙酮 b.2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮

由圖1可知，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的紫外光譜圖較2,4-二羥基苯乙酮只出現輕微的藍移。這是由于產物的4-位羥基發生烴基化，即醚化，與苯環的共軛程度稍微減小，故而出現藍移。產物在波長為314 nm、275 nm、229 nm、212 nm處出現了峰值。

a.2,4-二羥基苯乙酮 b.2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮

由圖2可知，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在1250 cm-1處有吸收峰，表明產生了醚鍵，即異戊烯基連接在了2,4-二羥基苯乙酮的一個酚羥基上。2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮在2960 cm-1處出現了明顯的飽和C-H的特征吸收峰，而2,4-二羥基苯乙酮卻沒有。這主要是因為，2,4-二羥基苯乙酮只有羰基上連有一個甲基，飽和C-H的吸收弱，且被羥基峰所掩蓋；而2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮因異戊烯基化，增加了2個甲基，使得飽和C-H的吸收加強了，所以在2960 cm-1出現了明顯的飽和C-H的特征吸收峰。

2,4-二羥基苯乙酮的羥基峰位于3300 cm-1處，2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的羥基峰位于3455 cm-1處。這是由于2個2,4-二羥基苯乙酮分子的4-位羥基能夠形成強的分子間氫鍵，使得O-H的伸縮振動變得容易，吸收低頻率的紅外光即可發生躍遷；而2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的4-位羥基被烴基化，無法形成分子間氫鍵，只有2-位羥基與羰基產生弱的分子內氫鍵，O-H伸縮振動較難，需吸收高頻率的紅外光，故其羥基的吸收出現在相對高的波數。

3 結論

(1)合成2-羥基-4-(3-甲基-2-丁烯基)氧苯乙酮的優化反應條件為：以丙酮為溶劑，反應溫度65℃，n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(K2CO3)=1∶1.8，n(2,4-二羥基苯乙酮)∶n(異戊烯基溴)=1∶1.8。此時目標產物收率達73%。

(2)不同溶劑的使用不僅影響到反應的轉化率、收率，同時改變了產物組成，溶劑效應不可忽視。在同一溶劑中，溫度較高一般有利于反應的進行。

(3) TLC在有機合成中應用廣泛，可用來檢測反應體系的組分并進行簡單的定性，簡便易行。

參考文獻：

[1] 石曉偉，張嫡群，王云志.苦參異戊烯基黃酮生物活性研究進展[J].河北醫科大學學報，2006，27(4)：318-320.

[2] 于令軍，胡永洲.補骨脂二氫黃酮的合成方法研究[J].中國藥學雜志，2005，40(13)：1029-1031.

[3] 孫亞捷，李裕林，趙聯運，等.4′,5,7-三羥基-2-甲氧基-6,8-二異戊烯基黃烷酮的全合成[J].合成化學，1995，3(2)：127-130.

[4] 薛吉軍，張應鵬，陳雪松,等.(±)-7,8-(2,2-二甲基吡喃)-4-甲氧基黃烷酮的全合成[J].蘭州大學學報(自然科學版)，2003，39(3)：43-45.

[5] Yoshiyama H,Nakamura H,Okamoto T,et al.A novelinvitroeffect of the mucosal protective agent sofalcone-inhibition of chemotactic motility inHelicobacoterpylori[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(Sl):230-236.

[6] 木合布力·阿布力孜，艾尼瓦爾·買買提，熱娜·卡斯木.異甘草素的制備方法和藥理作用研究進展[J].中國現代應用藥學雜志，2009，26(4)：277-280.

[7] 王紹杰，鄭洪偉，趙存良.索法酮的合成[J].沈陽藥科大學學報，2005，22(6)：417-419.