阿加曲班聯合腦保護治療急性腦梗死臨床觀察

朱遠群

廣西醫科大學第四附屬醫院（545005）

急性腦梗死是中老年常見的疾病，其病死率和致殘率極高，嚴重地威脅著人類的健康。為尋找有效的治療手段，一直以來醫學工作者進行了艱苦的探索，以降低患者的病死率和致殘率，提高生活質量。治療腦梗死，目前公認在藥物治療方面溶栓療法最有效，由于受諸多因素的影響，大部分患者無溶栓的機會，即使在美國也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]，故臨床上對急性腦梗死的治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護為主。凝血酶抑制劑阿加曲班被證實可改善急性腦梗死神經功能障礙，現將廣西醫科大學第四附屬醫院應用阿加曲班聯合腦保護治療急性腦梗死臨床效果，介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月至2009年12月收治的急性腦梗死患者120例，男71例，女49例；年齡23～75(64.55±11.43)歲，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，并經頭部CT或MR證實。隨機分為阿加曲班治療組56例和常規腦保護治療組64例。其中治療組男33例，女23例，年齡25～75（65.03±11.69）歲；對照組男38例，女26例，年齡23～74（64.48±11.52）歲。病例入選標準：①腦梗死發病在48h以內，經頭部CT或MRI證實為腦梗死，并排除腦出血、腦栓塞、短暫性腦缺血發作(TIA)；腦梗死為首次發病或過去發病未留下肢體癱瘓等后遺癥的再發者。②中國卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)評分在25～35分。③日常生活活動能力量表（BarthelIndex，BI)評分在45分以下；④均無嚴重的全身合并癥、出血性疾病或出血傾向；⑤血小板計數、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量、活化部分凝血活酶時間、肝腎功能均正常；⑥MRI顯示缺血性腦梗死體積＜10cm3者。兩組病例的年齡、性別、病情程度等差異無顯著性(P＞0.05)，有可比性。

1.2 治療方法

①治療組：予天津藥物研究院藥業有限責任公司生產的阿加曲班注射液在開始的第1、2天，每天用6支（60mg）以適當量的輸液稀釋，經24h持續靜脈滴注，其后的5d內每天用2支（20mg），以適當量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（10mg），1次以3h靜脈滴注；同時給予20%甘露醇125mL 1～2次/d，靜脈滴注，共3～7d；尼莫地平 30mg 3次/d口服，共服用10d；β-七葉皂甙鈉15mg+0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，1次/d，共用7～10d；硫酸鎂注射液20mL+0.9%生理鹽水500mL緩慢靜脈滴注，1次/d，共3～5d。②對照組：不用阿加曲班，予阿司匹林 100mg 口服，1次/d，共用14d，其他聯合腦保護劑治療同治療組。

1.3 療效評定

依據全國第四屆腦血管病學術會議修定的“臨床神經功能缺損程度評分標準”與“日常生活活動能力量表（BI)”，分別對治療前、治療后7、14d進行評分。臨床療效評定標準：①基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；②顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；③進步：功能缺損評分減少18%～45%以上；④無變化：功能缺損評分0～17%；⑤惡化：功能缺損評分增加。總有效率包括基本痊愈、顯著進步及進步。所有病例治療前和治療后7、14d進行血常規、凝血常規、肝腎功能等檢查。

1.4 統計學方法

采用SPSS統計軟件進行分析，兩組間計量資料采用均數±標準差(±s)表示，各組間比較采用q檢驗，療效比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 120例病例均完成療程。兩組平均臨床神經功能缺損程度(CSS) 評分、日常生活活動能力量表（BI)評分見表1。從數據分析，在治療后，不論治療組，或是對照組，神經功能、日常生活能力均有不同程度改善，其中治療組CSS、BI改善情況好于對照組。

表1 治療組、對照組CSS、BI評分(±s)

表1 治療組、對照組CSS、BI評分(±s)

注：與同組治療前比較，※P ＜ 0.05；與對照組比較，＃P ＜0.05

2.2 兩組療效詳見表2。治療組療效好于對照組。

表2 治療組、對照組療效比較

2.3 在所觀察的患者中，未見明顯不良反應，阿加曲班組雖治療7d時復查凝血常規，部分患者部分凝血酶原時間（APTT）有所延長，但治療14d后復查APTT基本恢復正常，兩組患者均未出現與出血有關的不良事件，無過敏反應。患者用藥前后血常規、纖維蛋白原、肝腎功能檢查結果皆在正常范圍內。

3 討 論

急性腦梗死是中老年常見的疾病，其病死率和致殘率極高，在我國腦梗死是繼惡性腫瘤之后的第二大死亡原因和主要病殘原因，每年發病率120～180 /10萬，病死率60～120 /10萬[2]，嚴重地威脅著人類的健康。為尋找有效的治療手段，一直以來醫學工作者進行了艱苦的探索，以降低患者的病死率和致殘率，提高生活質量。在有效的治療時間窗內對腦梗死采取綜合治療，是恢復再灌注、挽救缺血半暗帶治療成功的關鍵，目前得到廣泛認同的治療方法是早期恢復血流的溶栓治療。溶栓治療的時間窗為6h，由于受諸多因素的影響，大多數急性腦梗死患者不能在此時間內就診并接受治療，即使在美國也只有不到3%的卒中患者能接受溶栓治療[1]。而腦保護無嚴格的時間窗要求，對于失去溶栓治療機會的患者，腦神經保護治療顯得更為重要。腦缺血超過6h后，在不可逆的缺血中心部位周圍存在半暗帶區，血液恢復后，一部分半暗帶區細胞會發生遲發性死亡。這些死亡細胞導致興奮性氨基酸釋放、神經細胞鈣內流、氧自由基產生等一系列連鎖反應，致使神經細胞損傷。應用硫酸鎂可以抗興奮性氨基酸；尼莫地平是鈣離子通道的拮抗劑，可防止細胞內鈣超載；同時應用甘露醇、β-七葉皂甙鈉可清除自由基，減輕梗死后神經細胞水腫，延長缺血神經細胞的生存能力，從而阻止病情進展，為綜合治療爭取時間。

阿加曲班是一種合成的低分子左旋精氨酸衍生物，其分子質量527U，半衰期（t1/2）為39～51min，在肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，不受年齡、性別和腎功能的影響。阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性，治療濃度時，對相關的絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、因子Xa、血漿酶和激肽釋放酶）幾乎沒有影響；極低濃度時可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。阿加曲班治療急性腦梗死，可能與以下幾個方面有關：①它不依賴于體內的抗凝血酶，通過可逆地與凝血酶活性位點結合，抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集而發揮其抗凝血作用；②由于阿加曲班分子質量小，它可以穿過纖維蛋白柵欄進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶，從而促進纖溶，降解纖溶蛋白，溶解血栓；③此外，阿加曲班還可調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調各種導致炎癥和血栓的細胞因子，從而減少半暗帶微血栓形成，增加局部腦血流量，減少缺血損傷及改善神經損害癥狀。另外，阿加曲班還有以下藥物特點[3]：①半衰期短，停藥后短期APTT在2～4h內即可恢復到正常，故容易控制藥物抗凝的水平；②不產生任何中和或者非中和抗體，效價恒定；③它不干擾血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血時間延長；④其無免疫原性，與肝素抗體沒有任何交叉反應。

本臨床觀察表明，阿加曲班聯合腦保護劑治療急性腦梗死，療效明顯好于單純腦保護治療組，雖治療7d時神經功能缺損評分與對照組差異不大，但治療14d時評分明顯低于對照組，兩組有顯著差異。治療7d時部分凝血酶原時間明顯延長，兩組有顯著差異性，治療14d時，部分凝血酶原時間無明顯差異。對纖維蛋白原與血小板無明顯影響。這進一步證明了阿加曲班的以下優點：治療急性腦梗死療效好，安全性高，起效迅速，代謝快，體內無蓄積，易于控制藥物抗凝水平，不良反應小，不引起變態反應，腎功能損害無須調整劑量，確實是治療缺血性腦卒中的新藥，值得在臨床中推廣應用。

參考資料

[1] Nilasena DS,Kresowilt F,Wiblinr T,et al. Assessing patterns of t-PA use in acute stroke[J].Stroke,2002,33(2):354.

[2] 王登芹,宋國紅,譚洪勇. 必存治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 濟寧醫學院學報,2006,29 (2) : 32.

[3] 許俊唐.阿加曲班臨床應用的進展[J].血栓與止血學,2007,13(4):180.