美羅培南初始治療兒童急性白血病中性粒細胞減少期合并醫院感染的療效觀察

路素英, 陳 純, 薛紅漫, 張碧紅, 方建培

急性白血病患者由于疾病自身特點及反復接受化療,免疫功能多處于抑制或明顯低下狀態,易遭受各類微生物感染,且感染后病死率明顯增高。合理應用抗生素是急性白血病治療中臨床醫師必須面對的問題。美羅培南為碳青霉烯類抗生素,該藥具有抗菌譜廣,抗菌作用強,對超廣譜 β內酰胺酶(ESBLs)、AmpC酶穩定等特點。醫院感染指住院患兒在醫院內獲得的感染,包括在住院期間發生的感染和在醫院內獲得出院后發生的感染,但不包括入院前已開始或者入院時已處于潛伏期的感染。為探討應用美羅培南作為初始治療急性白血病患兒骨髓抑制期間中性粒細胞減少合并醫院感染的臨床療效及安全性,現對我科2007年 12月—2009年11月發生醫院感染并應用美羅培南作為初始治療的41例急性白血病患兒的臨床資料進行回顧性分析。

材料與方法

一、一般資料

2007年12月至2009年11月在本院兒科住院的急性白血病患兒41例,年齡9月齡～15歲,平均年齡5.4歲,其中男33例,女8例;疾病譜為急性淋巴細胞白血病28例,急性髓細胞白血病13例。40例為化療后合并醫院感染,1例為骨髓移植后合并醫院感染。所有患兒入院后因需要長期化療均予經皮深靜脈置管。感染發生初最高體溫38.5～39℃5例,39.1～40℃23例,＞40 ℃12例,＜38.4℃1例。中性粒細胞均＜2.0×109/L,符合中性粒細胞減少癥的診斷標準[1]。

二、方法

(一)美羅培南使用方法 41例急性白血病患兒骨髓抑制期合并醫院感染時首選美羅培南。其中單用美羅培南24例,與其他抗菌藥或抗病毒藥物聯用17例：其中7例聯用抗病毒藥物穿心蓮內酯,3例聯用阿米卡星,3例聯用萬古霉素,2例聯用注射用兩性霉素B,2例聯用伊曲康唑口服液。美羅培南用法：每次劑量為20 mg/kg,每8小時1次,均采用輸液泵持續靜脈點滴3 h以上。

所有患者強化療前1周開始采用預防感染措施,包括低菌飲食,腸道消毒,注意口腔、皮膚(包括肛周皮膚)及中心靜脈置管護理。外周血白細胞數＜1.0×109/L或中性粒細胞絕對數＜0.5×109/L時入層流室,并開始口服無環鳥苷、慶大霉素和氟康唑分別以預防病毒、細菌和念珠菌感染,直至白細胞計數＞1.5×109/L。同時使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)5～ 8 μ g/kg,每日 1次,皮下注射或靜脈滴注,直至中性粒細胞絕對數＞0.5×109/L。靜脈應用丙種球蛋白(500 mg/kg,約每月1次)。

(二)觀察項目 每日觀察患兒癥狀、體征及有無食欲不振、惡心、嘔吐、驚厥等不良反應。治療前中后檢測血尿常規、肝腎功能、心肌酶;所有患兒體溫≥38.5℃查血細菌培養及血C反應蛋白(CRP);所有下呼吸道感染者均做X線胸片檢查,必要時予胸部CT檢查;考慮真菌感染時予血真菌培養、血真菌抗原測定、血1-3-β-D葡聚糖測定,根據情況做尿液、糞便、局部感染組織細菌培養、涂片、活檢等。

(三)感染診斷標準 全部符合1997年中華醫院感染管理學會審定的《醫院感染診斷標準》[2]。醫院感染病原菌以不同時間檢出同種病原菌＞2次為陽性,應用美國BD公司Sceptor微生物鑒定儀進行細菌鑒定及藥敏檢測(稀釋法)。真菌感染確定標準為：血、尿、糞、痰、腦脊液培養或涂片找到菌絲、孢子,或血真菌抗原測定血1-3-β-D葡聚糖(G)試驗≥2次陽性。口腔壞死組織病理檢查找到曲霉菌絲。X線胸片或腹部CT檢查顯示曲霉感染的特征性改變且抗真菌治療有效。

(四)臨床療效評價 用藥后72 h每天評定療效。臨床療效評定標準分為痊愈、顯效、進步和無效4級,其中痊愈與顯效可統稱為有效,進步和無效統稱為無效。痊愈：臨床癥狀消失或明顯改善,體溫下降至正常,血象檢查正常,細菌培養轉陰,炎癥吸收。顯效：臨床癥狀明顯改善,體溫下降至接近正常,細菌培養轉陰或部分轉陰,炎癥大部分吸收。進步：臨床癥狀減輕,體溫及血像尚未恢復正常,細菌培養仍陽性,炎癥大部分吸收。無效：用藥＞72 h臨床癥狀無好轉或好轉不明顯,體溫不降或反而上升,血象無變化或更高,病原菌檢查仍陽性,炎癥未吸收。

結 果

一、感染特點

感染部位以呼吸道最多見[本組41例中17例(41.5%)為上呼吸道,8例(19.5%)為下呼吸道],其次為口腔(6/41)、血液(4/41)、皮膚(2/41)、腸道(2/41)、泌尿道(1/41),1例無明確感染灶。其中4例血培養陽性,分別為銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、菌膜念珠菌、大腸埃希菌。在下呼吸道感染的8例患兒中,2例X線胸片、胸部CT檢查均提示肺炎,4例X線胸片提示肺炎,2例X線胸片陰性。本組考慮真菌感染同時應用抗真菌治療有效的11例患兒中,僅1例(9.1%)有明顯臨床表現,為真菌性毛囊炎,皮疹印片見可疑真菌,余均無明顯真菌感染的臨床表現3例(27.3%)相關實驗室檢查結果陽性：1例血G試驗陽性、念珠菌抗原可疑陽性,1例血真菌培養陽性,1例血念珠菌抗原可疑陽性,余血真菌培養、血真菌抗原測定、血G試驗均為陰性。

二、臨床療效

本組資料顯示,應用美羅培南作為初始治療有效率為73.2%(30/41),痊愈率為61.0%(25/41)(見表1)。單用美羅培南共24例,有效率為66.7%(16/24)。在有效的30例病例中,56.7%(17/30)單用美羅培南,在上呼吸道感染有效的14例病例中,71.4%(10/14)單用美羅培南;下呼吸道感染有效的4例病例均單用美羅培南。

表1 對各種感染的臨床療效Table 1.Clinical efficacy for various infections

三、不良反應

在所觀察的41例患兒中,僅1例出現食欲不振癥狀,停藥后短期內消失,不良反應發生率為2.4%(1/41)。使用的療程中和療程結束后,實驗室檢查結果未發現有血、尿常規和肝、腎功能異常,以及心血管和神經系統不良反應。

討 論

兒童惡性血液病患者化療中合并感染的診斷和治療極為困難,急性白血病患者伴有中性粒細胞減少、缺乏時容易并發嚴重感染,發生感染時臨床表現不典型,難以早期診斷,混合感染的機會多,病情進展迅速,預后差,由感染導致的死亡是兒童惡性血液病患者死亡的主要原因之一[3]。據統計中性粒細胞減少性發熱可能導致5%～10%的病死率,且80%急性髓系白血病患者在接受化療的過程中至少有1次發熱發生[4]。

本組結果表明,急性白血病患兒骨髓抑制期間合并感染的感染部位發生率由高到低依次為呼吸道、口腔、血液、皮膚、腸道和泌尿道等,這與陳純等[5]報道的174例兒童惡性血液病患者中性粒細胞缺乏期間醫院感染情況,感染部位以呼吸道最多見,其次是口腔、血液、皮膚和腸道等相吻合。

碳青霉烯類抗生素對β內酰胺酶穩定性好,并通過特定的細胞外膜蛋白孔道迅速滲透入細菌體內,它是目前治療產 ESBLs和去阻遏高產AmpC酶耐藥菌株感染的重要藥物[6]。根據美國感染病學會(IDSA)2002年的粒細胞缺乏發熱患者治療指南推薦[7],對于重癥感染和高危患兒,應首選高效廣譜抗生素,碳青霉烯類的美羅培南是其建議的幾個首選的經驗性治療藥物之一。

田丁等[8]報道184例急性白血病患者合并感染使用美羅培南,有效率為80%,細菌清除率為51%。之前通過研究52例急性白血病患兒化療后骨髓抑制期合并醫院感染使用美羅培南抗感染情況,結果表明有效率為82.7%[9]。以上研究均說明美羅培南在治療血液系統疾病合并感染療效顯著而且安全性好。本研究應用美羅培南作為初始治療,有效率為73.2%,不良反應發生率為2.4%,與上述研究結果相符。

本研究顯示30例有效病例中56.7%為單用美羅培南：上呼吸道感染患兒中71.4%單用;下呼吸道感染有效的4例病例均為單用。說明一些感染單用美羅培南即可起到明顯效果,這樣不僅可以減少成本,減輕患兒家屬負擔,還可以減輕藥物不良反應,提高長期生存率,改善預后。

美羅培南較亞胺培南發生抽搐等嚴重中樞神經系統不良反應明顯減少,抽搐的發生率美羅培南為0.08%,與頭孢菌素類(0.05%)相仿[10]。亞胺培南為0.28%。而且其獨特的結構(1-β-甲基)對人的腎脫氫肽酶(DHP-1)穩定,無需聯用腎脫氫肽酶。在本組研究的41例患者中,無一例發生神經系統及腎臟損害不良反應。在臨床選擇抗生素時,應充分注意患兒長期用藥的不良反應。本研究結果顯示美羅培南在兒童患者應用不良反應少,僅1例出現納差,停藥后短期內消失,不良反應發生率為2.3%。這說明美羅培南在治療兒童急性白血病中性粒細胞減少合并醫院感染安全性較好。

有相關研究將美羅培南與亞胺培南-西司他丁療效進行了比較。萬楚成等[11]采用隨機對照試驗方法,選用亞胺培南-西司他丁為對照藥。結果顯示美羅培南組臨床痊愈率為 66.7%,有效率為85.7%,細菌清除率為81.3%;亞胺培南-西司他丁組相應為64.3%,83.3%,73.3%。本組美羅培南治療的不良反應發生率為9.5%。表明美羅培南在藥效和不良反應方面與亞胺培南-西司他丁相似,治療急性白血病并發感染效果明顯且較安全。

值得關注的是血液病患者由于疾病本身、化療、免疫抑制劑、靜脈插管的應用,深部真菌感染發生率呈明顯上升趨勢。本組考慮真菌感染合并抗真菌有效的11例患者中,僅9.1%有明顯臨床表現,實驗室陽性率僅27.3%,說明真菌感染缺乏明顯臨床特征,實驗室檢查陽性率低,容易漏診、誤診。在應用廣譜抗生素無效,特別是無明確感染灶、主要表現為低熱時,應注意真菌感染的可能。在無明確的臨床表現時,應及時做血真菌培養及相關真菌抗原的測定,在無明確實驗室檢查證明真菌感染的情況下,仍不能排除真菌感染的可能。懷疑真菌感染時,可嘗試加用抗真菌治療。本組11例無效的患兒中72.7%聯合應用抗真菌藥物有效,提醒我們臨床醫師應高度警惕真菌感染。一旦確診深部真菌感染,應早期、足量應用抗真菌藥,可明顯提高臨床治愈率。

[1] 張之南.血液病診斷及療效標準[M].北京：科學出版社,1998：164.

[2] 翁心華,潘孝彰,王岱明,等.現代感染學[M].上海：上海醫科大學出版,1998：1179-1197.

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[4] Glasmacher A,von Lilienfeld Toal M,Schulte S,et al.An evidence-based evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients[J].Clin Microbiol Infect,2005,11(Suppl 5)：17-23.

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[8] 田丁,蘇力,冀冰心,等.美羅培南在血液系統疾病合并感染時的應用[J].中國抗生素雜志,2004,29(8)：462-464.

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[11] 萬楚成,張霞,夏云金,等.美羅培南在急性白血病并發感染中的應用[J].臨床血液學雜志,2008,21(5)：455-457.